Особливості біологічних/біотехнологічних продуктів
Біологічні/біотехнологічні продукти виділені в окрему групу не випадково. Такі продукти зазвичай складніше охарактеризувати, ніж лікарські засоби, отримані шляхом хімічного синтезу. Активна речовина біологічних лікарських препаратів, на відміну від класичних генеричних лікарських засобів з певною молекулярною структурою, не повністю ідентична оригінальній речовині. Причина неповної ідентичності полягає у значних відмінностях самих організмів, на які фіксується цільовий протеїн, а також у методах їх отримання, очистки або у способах глікозилювання. Все це впливає на фармакокінетику та імуногенність біологічних лікарських препаратів. Крім того, існують значні відмінності у складних молекулах різних представників групи біологічних продуктів (наприклад рекомбінантних протеїнів, препаратів крові, імунологічних препаратів, препаратів генної та клітинної терапії). Тривимірна структура молекул, амінокислотна послідовність та посттрансляційні модифікації біологічних продуктів обумовлюють значні зміни їх властивостей при змінах у процесі виробництва, які у інших випадках класифікуються як незначні. Тому профіль безпека/ефективність біологічних продуктів багато в чому залежить від рівня організації виробничих процесів та контролю якості.
Такі ж підходи слід застосовувати і до певних лікарських препаратів нерекомбінантного походження, які віднесені до біологічних (перелік наведений у додатку).
1.1. Складність структури біологічних/біотехнологічних продуктів
Молекула однієї з найпопулярніших простих хімічних речовин - ацетилсаліцилової кислоти - включає 21 атом та має масу 180 Да. Молекула одного з найскладніших біотехнологічних продуктів - терапевтичних моноклональних антитіл - складається приблизно з 25000 атомів та має масу приблизно 180000 Да.
Однак ступінь відмінності біологічних/біотехнологічних продуктів та хімічних лікарських засобів не полягає тільки у різниці кількості атомів. Як відомо, високомолекулярні протеїни, крім первинної структури (послідовність амінокислот), що визначає їх молекулярну масу, мають вторинну, третинну та четвертинну (просторова організація) структури. В процесі синтезу протеїнових молекул одні й ті ж самі амінокислотні послідовності можуть трансформуватися за рахунок сплайсингу та внутрішньомолекулярних зшивок (розрізання ланцюга та повторне зшивання фрагментів, наприклад, дисульфідними зв'язками), приєднання різних груп (гликозилювання, фосфорилювання, γ-карбоксилювання) та/або олігомеризації (утворення багатомірного комплексу з декількох ідентичних молекул через іонні зв'язки). Будь-які мінімальні зміни як у первинній послідовності протеїну, так і у його просторовій організації важко передбачувані в умовах біотехнологічного виробництва та, як правило, позначаються на фармакологічній активності цільового продукту. Ще більше ускладнюють стандартизацію біотехнологічного виробництва процеси деградації (ферментативної, вільнорадикальної тощо), що відбуваються паралельно з синтезом та призводять до утворення продуктів із практично ідентичною цільовому продукту масою та навіть просторовою організацією, але з іншою біологічною активністю.
Як приклад можна навести результати вивчення модифікованих рекомбінантних інсулінів людини. Так зване друге покоління інсулінів розроблялося компаніями з метою зміни фармакокінетики та оптимізації терапії за рахунок створення негайно та тривалодіючих форм гормону. Зміни швидкості дії та метаболізму гормону намагалися досягти за рахунок поодиноких замін амінокислот у первинній структурі інсуліну. Цей методичний підхід виправдав себе, та було отримано декілька варіантів ефективних швидкодіючих препаратів. Однак при заміщенні гістидину у положенні 10 β-ланцюга інсуліну на аспарагінову кислоту разом зі збільшенням швидкості гіпоглікемічної дії в експериментальних тварин спостерігалася проонкогенна дія препарату. Навпаки, варіант із заміною проліну в положенні 28 β-ланцюга на аспарагінову кислоту виявився вдалим та дав змогу досягти бажаного ефекту без додаткового проонкогенного впливу. При цьому два цих модифікованих інсуліни відрізнялися за масою всього на 0,7 % (40 Да), що знаходиться на межі виявлення рутинних методів аналізу структури протеїну [20].
Дослідження різних варіантів іншого біотехнологічного продукту - еритропоентину можуть слугувати прикладом того, наскільки складно відтворити вторинну та третинну структури протеїну. Перший препарат рекомбінантного еритропоетину (епоетин-α) був розроблений у середині 1980-х років, і сьогодні у багатьох країнах існують його біоаналоги, більша частина з яких реєструвалася за стандартами, прийнятними для хімічних генериків (тобто без повноцінних клінічних випробувань з оцінкою лише біоеквівалентності аналога оригінальному препарату). Була проведена комплексна порівняльна оцінка складу різних біоаналогів еритропоетину у двох дослідженнях. У перше дослідження були включені 11 продуктів, що виробляються у Кореї, Аргентині, Китаї та Індії [21], у друге, більш масштабне, - 47 біоаналогів еритропоетину з 16 країн [22]. І за хімічним складом, і за біологічною активністю практично усі вивчені біосиміляри суттєво відрізнялися від референтного препарату. Особливо виділялися виявлені відмінності між партіями одного й того біосиміляру за кількістю активної речовини, за перевищенням меж вмісту агрегантів протеїну та за наявністю в окремих зразках ліпополісахариду (ендотоксину). Це свідчить про порушення у виробничому процесі та про відсутність адекватного контролю якості продукту.
Дале - bit.ly/3Dz3u3B #біосіміляри #біотехнологічніпродукти #контрольякості #ліки #фармацевтичневиробництво