Немного клинической фармакологии - взаимосвязь между фармакодинамикой и фармакокинетикой.
Для начала - несколько определений:
*Фармакокине́тика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению) - раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств.
*Фармакодина́мика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) - раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.
*Доза (от греческого «dosis») - определенное количество лекарственного средства, выраженное в единицах массы, объемных или условных (биологических) единицах, вводимое в организм для лечения, диагностики или профилактики заболеваний.
Фармакологический эффект ЛС зависит от его дозы: чем она выше, тем эффект более выражен (до определённого предела). Однако зависимость не всегда прямо пропорциональная и однозначная, поскольку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату рецепторы оказывает лишь достигшая их часть ЛС. Это объясняет тесную связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой ЛС. Объяснить возникновения различий в степени и характере терапевтического эффекта и тем более его отсутствие, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фармакотерапии, невозможно без рассмотрения взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики. Дозы, в свою очередь, подразделяются на следующие виды:
*Терапевтическая доза (от латинского «therapeutica»- лечебная) - доза лекарственного средства, вызывающая нужный терапевтический эффект.
Терапевтическая доза подразделяется на:
1) Пороговая терапевтическая доза (ЕД5) - минимальная доза, вызывающая нужный терапевтический эффект. 2) Средняя терапевтическая доза (ЕД50(в заграничных источниках - ED50 соотв.)) - доза лекарственного средства, которая оказывает оптимальный терапевтический эффект у значительного количества больных.
3) Максимальная терапевтическая доза (ЕД90) - доза лекарственного средства, которая не достигает минимальной токсической дозы, при этом условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешаемую к применению в медицинской практике.
4) Высшие терапевтические дозы (разовая и суточная) для ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ. Данные дозы указаны в Государственной Фармакопее (ГФ) из расчета на взрослых и детей. В ГФ так же имеется таблица доз для животных. Если дозы для детей не вошли в таблицу доз ГФ, они рассчитываются с использование коэффициентов пересчета.
*Токсическая доза (dosis toxica) - доза лекарственного средства, которая вызывает в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу.
Токсическая доза разделяется на:
- минимальную;
- среднюю;
- максимальную.
*Смертельная доза (dosis letalis - летальная доза) - доза лекарственного средства, которая вызывает смертельный исход.
Смертельная доза бывает 3 видов:
1) Минимальная (LD5 - вызывает гибель 5 % экспериментальных животных);
2) Средняя (LD50 - вызывает гибель 50% экспериментальных животных);
3) Абсолютная (LD100 - вызывает гибель 100 % экспериментальных животных).
Существуют и иные классификации доз, но для понимания текста ниже этой - вполне достаточно.
Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛС в организме. При внутривенном введении фаза всасывания отсутствует, поэтому величина первичного эффекта определяется концентрацией ЛС в области чувствительных к нему рецепторов. Если содержащий их орган (органы), имеет хорошее кровоснабжение, поступление ЛС к месту его действия происходит достаточно быстро, и концентрация ЛС в этой области будет пропорциональна его концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места действия медленно, поэтому их концентрация в области рецепторов не соответствует их содержанию в крови в начале и середине фазы распределения. Постепенно это соотношение меняется, и к концу фазы распределения достигается равновесие концентраций ЛС в плазме крови и месте локализации его действия. Считают, что в этот период содержание ЛС в плазме крови отражает его фармакологический эффект.
Связь между дозой и эффектом ЛС определена единством его фармакокинетики и фармакодинамики. Концентрация ЛС в плазме крови зависит от введённой дозы и определяется его фармакокинетикой (всасыванием, распределением, биотрансформацией и экскрецией), а последовательность биологических реакций характеризует фарма-кодинамику ЛС.
При прогрессирующем увеличении концентрации ЛС в крови выраженность фармакологического эффекта постепенно приближается к максимальной. Учитывая, что не всегда возможно достижение максимального эффекта, целесообразно проведение корреляционного анализа в период, когда существует корреляция между концентрацией и выраженностью эффекта (от 20% до 80% максимального эффекта).
• Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - величина концентрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального (ED50).
• Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) - интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочного действия.
• Терапевтическая широта ЛС - отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона - средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина).
• Терапевтический индекс - показатель, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической (LD5O/ED50). Чем он выше, тем безопаснее ЛС.
После однократного приёма концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, затем снижается. Когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона, развивается выраженный терапевтический эффект, сохраняющийся до уменьшения её ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация поддерживается в пределах терапевтического диапазона, тем фармакологический эффект продолжительнее. Простейший способ продления эффекта ЛС - увеличение дозы, однако возможности этого способа ограничены, так как если концентрация ЛС превысит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развиться побочные эффекты.
Выраженность первичного эффекта ЛС определяется также состоянием чувствительных к нему рецепторов. Иногда индивидуальные различия в чувствительности рецепторов к ЛС (например, (β-адреноблокаторам) настолько велики, что средние значения границ терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивидуального подбора доз.
Другой фактор, нередко осложняющий выбор дозы для установления терапевтического диапазона, - образование активных метаболитов. В таких случаях необходимо определение и их концентраций в плазме крови. Однако эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного препарата, что осложняет проблему оценки границ терапевтического диапазона.
Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических параметров ЛС даёт возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.
• Например, если у больного клиренс препарата значительно ниже, чем средние значения в общей популяции, ему следует назначить соответственно более низкую поддерживающую дозу во избежание кумуляции.
• Если Т1/2 существенно короче, чем у пациентов из общей популяции, для эффективности терапии ЛС следует назначать через меньший интервал времени.
• Если у больного нарушены функции почек, применение в терапевтической дозе препарата, выводимого с мочой полностью или боль шей частью в неизменённом виде, может привести к кумуляции и развитию токсического действия. Поэтому при снижении клиренса креатинина дозу такого ЛС следует снизить до установления Сss ЛС*, равной таковой у больного с нормальными функциями почек. (Режим дозирования ЛС при снижении клиренса креатинина разработан практически для всех ЛС и приведён в справочной литературе.)
/(*Стационарная концентрация вещества в крови (Css) - концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью; иногда в качестве синонима используется выражение "равновесная концентрация вещества".)/
• При заболевании печени корригируют дозу ЛС, подвергающегося биотрансформации в печени. Необходимо учитывать, что клиренс ЛС при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или увеличиваться. Однако степень изменений невозможно рассчитать или предсказать по результатам обычных функциональных проб. Установлено, что при значительном снижении печёночного кровотока клиренс ЛС уменьшается (приблизительно в 2-5 раз). Поэтому кос венное определение печёночного кровотока позволяет предположить возможный характер изменения печёночного клиренса ЛС. Однако наиболее достоверны оценка клинического эффекта ЛС и определение его концентрации в плазме крови.
• При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени, почках, что приводит к снижению клиренса ЛС и накоплению его в организме. В то же время концентрация ЛС в артериальной крови в первые дни приёма остаётся невысокой, но постепенно она повышается и может достичь токсических значений. Поскольку функциональное состояние многих рецепторов вследствие гипоксии изменено, развитие фармакологических эффектов может быть непрогнозируемым.
• Особое внимание необходимо уделить вопросу фармакотерапии при болевых реакциях. Учитывая, что всасывание лекарственного препарата при боли уменьшено и увеличен объём венозной крови во внутренних органах, поступление ЛС при пероральном применении в системный кровоток снижено и, следовательно, эффект от назначенной дозы может отсутствовать.
• При заболеваниях, сопровождаемых гипоальбуминемией, связывание ЛС, особенно имеющих кислые и нейтральные значения рН, уменьшено, а концентрация свободной фракции повышена, поэтому возрастает риск токсического действия. В связи с этим дозу ЛС, связывающихся с белками в плазме крови на 85% и более, следует уменьшить.
Определение границ терапевтического диапазона ЛС и средних значений фармакокинетических параметров даёт возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.
При многократном назначении ЛС стационарная концентрация в крови устанавливается через 5-7 Т1/2 . Контроль за стационарной концентрацией ЛС в крови у конкретного пациента - терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). При значительном отклонении этой концентрации от терапевтических значений производят индивидуальную коррекцию режима дозирования препарата. Применение ТЛМ особенно эффективно при назначении ЛС с узким терапевтическим диапазоном.
Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики - дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов(поддерживающим дозам и кратности приёма), способному обеспечить быстрое достижение и длительное поддержание концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.
(составлено по материалам сайта http://www.klinic-farm.ru/farma/26.html )
*Фармакокине́тика (греч. pharmakon лекарство kinētikos относящийся к движению) - раздел фармакологии, изучающий закономерности всасывания, распределения, метаболизма и выделения лекарственных средств.
*Фармакодина́мика (греч. pharmakon лекарство + dynamikos сильный) - раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных веществ.
*Доза (от греческого «dosis») - определенное количество лекарственного средства, выраженное в единицах массы, объемных или условных (биологических) единицах, вводимое в организм для лечения, диагностики или профилактики заболеваний.
Фармакологический эффект ЛС зависит от его дозы: чем она выше, тем эффект более выражен (до определённого предела). Однако зависимость не всегда прямо пропорциональная и однозначная, поскольку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату рецепторы оказывает лишь достигшая их часть ЛС. Это объясняет тесную связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой ЛС. Объяснить возникновения различий в степени и характере терапевтического эффекта и тем более его отсутствие, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фармакотерапии, невозможно без рассмотрения взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики. Дозы, в свою очередь, подразделяются на следующие виды:
*Терапевтическая доза (от латинского «therapeutica»- лечебная) - доза лекарственного средства, вызывающая нужный терапевтический эффект.
Терапевтическая доза подразделяется на:
1) Пороговая терапевтическая доза (ЕД5) - минимальная доза, вызывающая нужный терапевтический эффект. 2) Средняя терапевтическая доза (ЕД50(в заграничных источниках - ED50 соотв.)) - доза лекарственного средства, которая оказывает оптимальный терапевтический эффект у значительного количества больных.
3) Максимальная терапевтическая доза (ЕД90) - доза лекарственного средства, которая не достигает минимальной токсической дозы, при этом условно принимается за наибольшую допустимую дозу, разрешаемую к применению в медицинской практике.
4) Высшие терапевтические дозы (разовая и суточная) для ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ. Данные дозы указаны в Государственной Фармакопее (ГФ) из расчета на взрослых и детей. В ГФ так же имеется таблица доз для животных. Если дозы для детей не вошли в таблицу доз ГФ, они рассчитываются с использование коэффициентов пересчета.
*Токсическая доза (dosis toxica) - доза лекарственного средства, которая вызывает в организме патологические изменения, не приводящие к летальному исходу.
Токсическая доза разделяется на:
- минимальную;
- среднюю;
- максимальную.
*Смертельная доза (dosis letalis - летальная доза) - доза лекарственного средства, которая вызывает смертельный исход.
Смертельная доза бывает 3 видов:
1) Минимальная (LD5 - вызывает гибель 5 % экспериментальных животных);
2) Средняя (LD50 - вызывает гибель 50% экспериментальных животных);
3) Абсолютная (LD100 - вызывает гибель 100 % экспериментальных животных).
Существуют и иные классификации доз, но для понимания текста ниже этой - вполне достаточно.
Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛС в организме. При внутривенном введении фаза всасывания отсутствует, поэтому величина первичного эффекта определяется концентрацией ЛС в области чувствительных к нему рецепторов. Если содержащий их орган (органы), имеет хорошее кровоснабжение, поступление ЛС к месту его действия происходит достаточно быстро, и концентрация ЛС в этой области будет пропорциональна его концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места действия медленно, поэтому их концентрация в области рецепторов не соответствует их содержанию в крови в начале и середине фазы распределения. Постепенно это соотношение меняется, и к концу фазы распределения достигается равновесие концентраций ЛС в плазме крови и месте локализации его действия. Считают, что в этот период содержание ЛС в плазме крови отражает его фармакологический эффект.
Связь между дозой и эффектом ЛС определена единством его фармакокинетики и фармакодинамики. Концентрация ЛС в плазме крови зависит от введённой дозы и определяется его фармакокинетикой (всасыванием, распределением, биотрансформацией и экскрецией), а последовательность биологических реакций характеризует фарма-кодинамику ЛС.
При прогрессирующем увеличении концентрации ЛС в крови выраженность фармакологического эффекта постепенно приближается к максимальной. Учитывая, что не всегда возможно достижение максимального эффекта, целесообразно проведение корреляционного анализа в период, когда существует корреляция между концентрацией и выраженностью эффекта (от 20% до 80% максимального эффекта).
• Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - величина концентрации ЛС в крови, вызывающая эффект, равный 50% максимального (ED50).
• Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) - интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочного действия.
• Терапевтическая широта ЛС - отношение верхней границы терапевтического диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона - средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина).
• Терапевтический индекс - показатель, отражающий отношение средней летальной дозы к средней терапевтической (LD5O/ED50). Чем он выше, тем безопаснее ЛС.
После однократного приёма концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, затем снижается. Когда концентрация ЛС в крови достигает терапевтического диапазона, развивается выраженный терапевтический эффект, сохраняющийся до уменьшения её ниже минимальной терапевтической. Таким образом, чем дольше концентрация поддерживается в пределах терапевтического диапазона, тем фармакологический эффект продолжительнее. Простейший способ продления эффекта ЛС - увеличение дозы, однако возможности этого способа ограничены, так как если концентрация ЛС превысит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развиться побочные эффекты.
Выраженность первичного эффекта ЛС определяется также состоянием чувствительных к нему рецепторов. Иногда индивидуальные различия в чувствительности рецепторов к ЛС (например, (β-адреноблокаторам) настолько велики, что средние значения границ терапевтического диапазона не имеют большого значения для индивидуального подбора доз.
Другой фактор, нередко осложняющий выбор дозы для установления терапевтического диапазона, - образование активных метаболитов. В таких случаях необходимо определение и их концентраций в плазме крови. Однако эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного препарата, что осложняет проблему оценки границ терапевтического диапазона.
Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетических параметров ЛС даёт возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.
• Например, если у больного клиренс препарата значительно ниже, чем средние значения в общей популяции, ему следует назначить соответственно более низкую поддерживающую дозу во избежание кумуляции.
• Если Т1/2 существенно короче, чем у пациентов из общей популяции, для эффективности терапии ЛС следует назначать через меньший интервал времени.
• Если у больного нарушены функции почек, применение в терапевтической дозе препарата, выводимого с мочой полностью или боль шей частью в неизменённом виде, может привести к кумуляции и развитию токсического действия. Поэтому при снижении клиренса креатинина дозу такого ЛС следует снизить до установления Сss ЛС*, равной таковой у больного с нормальными функциями почек. (Режим дозирования ЛС при снижении клиренса креатинина разработан практически для всех ЛС и приведён в справочной литературе.)
/(*Стационарная концентрация вещества в крови (Css) - концентрация препарата, которая установится в плазме (сыворотке) крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью; иногда в качестве синонима используется выражение "равновесная концентрация вещества".)/
• При заболевании печени корригируют дозу ЛС, подвергающегося биотрансформации в печени. Необходимо учитывать, что клиренс ЛС при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или увеличиваться. Однако степень изменений невозможно рассчитать или предсказать по результатам обычных функциональных проб. Установлено, что при значительном снижении печёночного кровотока клиренс ЛС уменьшается (приблизительно в 2-5 раз). Поэтому кос венное определение печёночного кровотока позволяет предположить возможный характер изменения печёночного клиренса ЛС. Однако наиболее достоверны оценка клинического эффекта ЛС и определение его концентрации в плазме крови.
• При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени, почках, что приводит к снижению клиренса ЛС и накоплению его в организме. В то же время концентрация ЛС в артериальной крови в первые дни приёма остаётся невысокой, но постепенно она повышается и может достичь токсических значений. Поскольку функциональное состояние многих рецепторов вследствие гипоксии изменено, развитие фармакологических эффектов может быть непрогнозируемым.
• Особое внимание необходимо уделить вопросу фармакотерапии при болевых реакциях. Учитывая, что всасывание лекарственного препарата при боли уменьшено и увеличен объём венозной крови во внутренних органах, поступление ЛС при пероральном применении в системный кровоток снижено и, следовательно, эффект от назначенной дозы может отсутствовать.
• При заболеваниях, сопровождаемых гипоальбуминемией, связывание ЛС, особенно имеющих кислые и нейтральные значения рН, уменьшено, а концентрация свободной фракции повышена, поэтому возрастает риск токсического действия. В связи с этим дозу ЛС, связывающихся с белками в плазме крови на 85% и более, следует уменьшить.
Определение границ терапевтического диапазона ЛС и средних значений фармакокинетических параметров даёт возможность рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.
При многократном назначении ЛС стационарная концентрация в крови устанавливается через 5-7 Т1/2 . Контроль за стационарной концентрацией ЛС в крови у конкретного пациента - терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). При значительном отклонении этой концентрации от терапевтических значений производят индивидуальную коррекцию режима дозирования препарата. Применение ТЛМ особенно эффективно при назначении ЛС с узким терапевтическим диапазоном.
Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики - дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов(поддерживающим дозам и кратности приёма), способному обеспечить быстрое достижение и длительное поддержание концентрации ЛС в пределах терапевтического диапазона.
(составлено по материалам сайта http://www.klinic-farm.ru/farma/26.html )