Мыши с отключенным геном Agtr1a живут на 26% дольше
Вчера наткнулся в википедии:
Knockout of the Agtr1a gene that encodes AT1 results in marked prolongation of the life span of mice by 26% compared to controls. The likely mechanism is reduction of oxidative damage ( especially to mitochondria ) and overexpression of renal prosurvival genes. The ARBs seem to have the same effect
Ссылка на научную статью http://www.jci.org/articles/view/36703
Прирост довольно существенный, и сравним с приростом от калорийно-ограниченной диеты, при которой задействуется путь инсулин/IGF1, но в данном случае работает другой механизм, хотя есть небольшое их пересечение . Авторы объясняют полученный результат снижением повреждений от свободных радикалов в организме и сверхэкспрессией способствующих выживанию почечных генов. Что касается свободных радикалов, после опытов Скулачева я не верю в чудодейственность средств, которые с ними борются (напомню, что в тех экспериментах увеличение продолжительности жизни составило всего лишь около 5%), и считаю, что именно такой процент и можно из них выжать. Упомяну еще об одном знаменитом эксперименте с червячками, которым удалось продлить жизнь в 10 раз. У них отключали ген CLK1, который необходим для синтеза убихинона, поглощающего свободные радикалы (ROS). Парадоксально, но червячки с уменьшенной защитой от ROS, жили дольше.
Тем не менее, я считаю, что на этот эксперимент с геном Agtr1a следует обратить внимание. Цифра 26% выглядит убедительной, и вот почему.
В оригинальной статье говорится: У мышей Agtr1a-/- было меньше поражений сердца и сосудов, многие органы были менее подвержены оксидативному стрессу. Долгоживущий фенотип ассоциировался с повышенным уровнем митохондрий и увеличением экспрессии генов nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) и сиртуин 3 (Sirt3) в почках. В культуре трубчатых эпителиальных клеток, ангиотензин II снижал Sirt3 mRNA, и этот эффект ингибировался AT1 антагонистом. Эти результаты демонстрируют, что отключение AT1 способствует увеличению продолжительности жизни мышей, вероятно посредством ослабления оксидативного стресса и увеличением экспрессии способствующих выживанию генов, и предполагают, что путь Ang II/AT1 может быть использован для увеличения продолжительности жизни у млекопитающих.
Далее вставлю свои 5 копеек.
Упоминание об эксперименте не случайно оказалось в статье Sartans (Angiotensin II receptor antagonist). Зартаны - это лекарства - блокаторы AT1 (рецепторов белка ангиотензин, кодируемого тем самым геном Agtr1a). Это, конечно, не полное отключение, гена, но тем не менее, посмотрим, для чего они применяются и на что действуют. Основное их назначение - лечение гипертонии, диабетической нефропатии и хронической сердечной недостаточности. Наборчик впечатляет с самого начала, ибо гипертония - достаточно распространенное заболевание, и сама по себе снижает продолжительность жизни человека на 4 года (источник не помню), диабетическая нефропатия поражает 75% больных диабетом, а их достаточно большой процент в популяции. Что касается сердечной недостаточности, то болезни сердечно-сосудистой системы у нас в стране вообще стоят на 1-м месте. Болезни вроде разные, но средство одно (вернемся к этому чуть позже). Сразу же скажу, что зартаны их не вылечивают, но ведь и ген они полностью не отключают.
Смотрим подробности.
- Препятствуют гипертрофии миокарда (такое патологическое состояние в пожилом возрасте, когда сердце увеличивается в размере, при этом уменьшается толщина его стенки, и снижается сократительная способность с последующим ухудшением кровоснабжения)
- Увеличивает сердечный выброс (и, соответственно, обеспечивают лучшее снабжение органов кислородом)
- Снижает давление заклинивания в легочных сосудах (которое может быть повышено при отеке легких, вызванном хронической сердечной недостаточностью)
- Уменьшает фиброз (замещение функциональной ткани соединительной - один из признаков старения) в сердце, почках и других органах
- Снижает количество альдостерона, который влияет на реабсорбцию воды и натрия в почках (что приводит к уменьшению общего объема циркулирующей крови и к снижению артериального давления)
- Усиливает почечный кровоток (улучшается выделительная функция почек, соответственно, уменьшается количество токсических веществ в крови)
- Снижает содержание мочевины и мочевой кислоты в крови. Здесь остановлюсь подробнее. При метаболизме белков, поступающих с пищей, в организме образуется побочный продукт аммиак, оказывающий токсичное действие прежде всего на нейроны. Сам аммиак вывести трудно, но если его предварительно преобразовать в мочевину (нетоксична), то он легко выводится с мочой. Процесс этот происходит с затратами энергии, но природа пошла на него, потому что вывести токсин важнее. Мочевина всасывается в почечных канальцах. На всасывание положительно влияют зартаны (через рецептор AT1), это единственный положительный регулятор. Есть еще 2 отрицательных: производные молочной кислоты и кетоны, которые могут только ухудшить всасывание. Перенос мочевины осуществляется транспортными белками (urea transport protein), но их действие не является регулирующим.
Недавно в книге “the future of aging” прочитал гипотезу, что влияние инсулинового пути на продолжительность жизни было создано эволюцией как негативный регулятор численности популяции, компенсирующий ее рост, связанный с изобилием еды. При этом в качастве мишени выбран жизненно важный путь (его важность подчеркнута самой природой: бета-клетки, вырабатывающие инсулин, будут его вырабатывать в достаточном количестве даже если их останется всего 10% от нормы. В случае Ang II/AT1 также имеется жизненно важная мишень - система, выводящая токсины. Почки будут полноценно выполнять свою функцию даже если останется всего 15% нефронов. И имеется выделенный регулятор. Пока непонятно, в каких ситуациях он мог бы задействоваться, и какими путями мог бы быть запущен в популяции, здесь есть, над чем подумать.
Теперь вернемся к множественному положительному воздействию на продолжительность жизни. Мы видим, что этот принцип общий для самых эффективных способов, известных на сегодняшний день (калорийно-ограниченное питание и прием аспирина, про который даже в инструкции сказано, что он является геропротектором). Сейчас не буду перечислять множественность путей для этих двух способов, они все описаны в википедии. Здесь важно, что даже если мы какой-то из путей не понимаем, не знаем, как объяснить, или, что еще хуже, объясняем неправильно, это не сказывается на конечном результате. Положительных эффектов оказывается больше, чем отрицательных, они перевешивают, и этим обеспечивают реальное значительное увеличение ПЖ. Также неважно, какая из множества теорий старения верна (или верны несколько сразу), потому что данные способы увеличения ПЖ укладываются сразу под несколько из них, и вероятность ошибиться во всех сразу резко падает.
Когда я пытался моделировать метаболизм (см. более ранние посты), то быстро понял, что практически любое воздействие дает такой разброс конечных результатов, что на текущем уровне модели нельзя говорить об их достоверности. Есть идея написать алгоритм для поиска сочетаний воздействие-результат, дающих наибольшую достоверность, но пока до конца не продумал, как это можно реализовать. Другим препятствием является отсутствие полной базы взаимодействий (известных на текущий момент), это уже второстепенно: рано или поздно база появится, а алгоритм можно обкатать и на неполной базе.
И еще у меня вызвало удивление, что я до сих пор про этот эксперимент нигде не слышал. Может быть это связано с тем, что статья свежая (2009 год), с другой стороны, уже больше 2-х лет прошло. Непорядок.
Knockout of the Agtr1a gene that encodes AT1 results in marked prolongation of the life span of mice by 26% compared to controls. The likely mechanism is reduction of oxidative damage ( especially to mitochondria ) and overexpression of renal prosurvival genes. The ARBs seem to have the same effect
Ссылка на научную статью http://www.jci.org/articles/view/36703
Прирост довольно существенный, и сравним с приростом от калорийно-ограниченной диеты, при которой задействуется путь инсулин/IGF1, но в данном случае работает другой механизм, хотя есть небольшое их пересечение . Авторы объясняют полученный результат снижением повреждений от свободных радикалов в организме и сверхэкспрессией способствующих выживанию почечных генов. Что касается свободных радикалов, после опытов Скулачева я не верю в чудодейственность средств, которые с ними борются (напомню, что в тех экспериментах увеличение продолжительности жизни составило всего лишь около 5%), и считаю, что именно такой процент и можно из них выжать. Упомяну еще об одном знаменитом эксперименте с червячками, которым удалось продлить жизнь в 10 раз. У них отключали ген CLK1, который необходим для синтеза убихинона, поглощающего свободные радикалы (ROS). Парадоксально, но червячки с уменьшенной защитой от ROS, жили дольше.
Тем не менее, я считаю, что на этот эксперимент с геном Agtr1a следует обратить внимание. Цифра 26% выглядит убедительной, и вот почему.
В оригинальной статье говорится: У мышей Agtr1a-/- было меньше поражений сердца и сосудов, многие органы были менее подвержены оксидативному стрессу. Долгоживущий фенотип ассоциировался с повышенным уровнем митохондрий и увеличением экспрессии генов nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) и сиртуин 3 (Sirt3) в почках. В культуре трубчатых эпителиальных клеток, ангиотензин II снижал Sirt3 mRNA, и этот эффект ингибировался AT1 антагонистом. Эти результаты демонстрируют, что отключение AT1 способствует увеличению продолжительности жизни мышей, вероятно посредством ослабления оксидативного стресса и увеличением экспрессии способствующих выживанию генов, и предполагают, что путь Ang II/AT1 может быть использован для увеличения продолжительности жизни у млекопитающих.
Далее вставлю свои 5 копеек.
Упоминание об эксперименте не случайно оказалось в статье Sartans (Angiotensin II receptor antagonist). Зартаны - это лекарства - блокаторы AT1 (рецепторов белка ангиотензин, кодируемого тем самым геном Agtr1a). Это, конечно, не полное отключение, гена, но тем не менее, посмотрим, для чего они применяются и на что действуют. Основное их назначение - лечение гипертонии, диабетической нефропатии и хронической сердечной недостаточности. Наборчик впечатляет с самого начала, ибо гипертония - достаточно распространенное заболевание, и сама по себе снижает продолжительность жизни человека на 4 года (источник не помню), диабетическая нефропатия поражает 75% больных диабетом, а их достаточно большой процент в популяции. Что касается сердечной недостаточности, то болезни сердечно-сосудистой системы у нас в стране вообще стоят на 1-м месте. Болезни вроде разные, но средство одно (вернемся к этому чуть позже). Сразу же скажу, что зартаны их не вылечивают, но ведь и ген они полностью не отключают.
Смотрим подробности.
- Препятствуют гипертрофии миокарда (такое патологическое состояние в пожилом возрасте, когда сердце увеличивается в размере, при этом уменьшается толщина его стенки, и снижается сократительная способность с последующим ухудшением кровоснабжения)
- Увеличивает сердечный выброс (и, соответственно, обеспечивают лучшее снабжение органов кислородом)
- Снижает давление заклинивания в легочных сосудах (которое может быть повышено при отеке легких, вызванном хронической сердечной недостаточностью)
- Уменьшает фиброз (замещение функциональной ткани соединительной - один из признаков старения) в сердце, почках и других органах
- Снижает количество альдостерона, который влияет на реабсорбцию воды и натрия в почках (что приводит к уменьшению общего объема циркулирующей крови и к снижению артериального давления)
- Усиливает почечный кровоток (улучшается выделительная функция почек, соответственно, уменьшается количество токсических веществ в крови)
- Снижает содержание мочевины и мочевой кислоты в крови. Здесь остановлюсь подробнее. При метаболизме белков, поступающих с пищей, в организме образуется побочный продукт аммиак, оказывающий токсичное действие прежде всего на нейроны. Сам аммиак вывести трудно, но если его предварительно преобразовать в мочевину (нетоксична), то он легко выводится с мочой. Процесс этот происходит с затратами энергии, но природа пошла на него, потому что вывести токсин важнее. Мочевина всасывается в почечных канальцах. На всасывание положительно влияют зартаны (через рецептор AT1), это единственный положительный регулятор. Есть еще 2 отрицательных: производные молочной кислоты и кетоны, которые могут только ухудшить всасывание. Перенос мочевины осуществляется транспортными белками (urea transport protein), но их действие не является регулирующим.
Недавно в книге “the future of aging” прочитал гипотезу, что влияние инсулинового пути на продолжительность жизни было создано эволюцией как негативный регулятор численности популяции, компенсирующий ее рост, связанный с изобилием еды. При этом в качастве мишени выбран жизненно важный путь (его важность подчеркнута самой природой: бета-клетки, вырабатывающие инсулин, будут его вырабатывать в достаточном количестве даже если их останется всего 10% от нормы. В случае Ang II/AT1 также имеется жизненно важная мишень - система, выводящая токсины. Почки будут полноценно выполнять свою функцию даже если останется всего 15% нефронов. И имеется выделенный регулятор. Пока непонятно, в каких ситуациях он мог бы задействоваться, и какими путями мог бы быть запущен в популяции, здесь есть, над чем подумать.
Теперь вернемся к множественному положительному воздействию на продолжительность жизни. Мы видим, что этот принцип общий для самых эффективных способов, известных на сегодняшний день (калорийно-ограниченное питание и прием аспирина, про который даже в инструкции сказано, что он является геропротектором). Сейчас не буду перечислять множественность путей для этих двух способов, они все описаны в википедии. Здесь важно, что даже если мы какой-то из путей не понимаем, не знаем, как объяснить, или, что еще хуже, объясняем неправильно, это не сказывается на конечном результате. Положительных эффектов оказывается больше, чем отрицательных, они перевешивают, и этим обеспечивают реальное значительное увеличение ПЖ. Также неважно, какая из множества теорий старения верна (или верны несколько сразу), потому что данные способы увеличения ПЖ укладываются сразу под несколько из них, и вероятность ошибиться во всех сразу резко падает.
Когда я пытался моделировать метаболизм (см. более ранние посты), то быстро понял, что практически любое воздействие дает такой разброс конечных результатов, что на текущем уровне модели нельзя говорить об их достоверности. Есть идея написать алгоритм для поиска сочетаний воздействие-результат, дающих наибольшую достоверность, но пока до конца не продумал, как это можно реализовать. Другим препятствием является отсутствие полной базы взаимодействий (известных на текущий момент), это уже второстепенно: рано или поздно база появится, а алгоритм можно обкатать и на неполной базе.
И еще у меня вызвало удивление, что я до сих пор про этот эксперимент нигде не слышал. Может быть это связано с тем, что статья свежая (2009 год), с другой стороны, уже больше 2-х лет прошло. Непорядок.