ВЧК и шизофрения, часть 2.
Перевод второго обзора, посвященного недавно открытой роли вариаций числа копий при шизофрении.
Variations Are a Theme: Copy Number Mutations in Sporadic Schizophrenia
Вариации затмили тему: Вариации числа копий при спорадической шизофрении
30 мая 2008 года. В числе нахлынувших недавно статей о роли вариаций числа копий (ВЧК) при шизофрении, последняя работа говорит о сильной ассоциации de novo ВЧК со спорадической, или несемейной (nonfamilial) формой заболевания. Статья к тому же является свидетельством бурной активности ученых из группы, возглавляемой Марией Karayiorgou (Карайоргоу?) и Джозефом Гогосом в Университете Колумбии. Это уже их третья крупная публикация за месяц, она продолжает серию их работ по мышиным моделям, связанным с геном DISC1 и синдромом делеции 22q11 (Kvajo et al., 2008; Stark et al., 2008).
Две работы, опубликованные ранее в этом году (см новость на SRF), связывают ВЧК с шизофренией, но они построены так, что невозможно напрямую сравнить относительный вклад унаследованных и de novo ВЧК в этиологию спорадических случаев.
Одна из упомянутых статей (Kirov et al., 2008), в которой сообщалось о ВЧК-повреждениях генов нейрексина 1 (NRXN1) и связывающего амилоид-прекурсор белка A2 (APBA2) у больных шизофренией, представляет сравнение равновеликих групп со спорадической и семейной шизофренией с контрольной группой. Часть второй статьи (Walsh et al., 2008) была посвящена генотипированию родителей 83 пациентов с детской шизофренией, редчайшей и тяжелой формой заболевания (См. мини-интервью Нитин Гогтай в заметке SRF), для идентификации de novo ВЧК "насколько представится возможным". Однако, как признались авторы, за исключением пары "предположительно" новых мутаций, 25 других указанных ВЧК были "либо наследственными, либо неясного происхождения".
В целях более пристального рассмотрения роли de novo ВЧК (в статье они описываются как "мутации числа копий") в спорадических случаях шизофрении, Karayiorgou, Гогос и первый автор Bin Xu объединили усилия с исследователями из Университета Претории, выбрав 1017 человек из генетически гомогенной популяции Африканеров Южной Африки (Xu et al., 2008). 200 из них страдали от шизофрении либо шизоаффективного расстройства, а 159 были здоровы и состояли в контрольной группе. Однако ученые также включили в исследование как биологических родителей больных, так и родителей контрольных субъектов. Это позволило подтвердить то, что 152 пациента можно отнести к спорадическим случаям, в отсутствие заболевания как у кровных, так и у непрямых родственников. В 48 случаях был выявлен семейный характер заболевания.
Тонкая отфильтровка
Исследователи осуществили полногеномное сканирование всех испытуемых с разрешением около 30 килобаз. Они решили не рассматривать любые ВЧК, имеющие более чем 50%-ный перехлёст с ВЧК на любой из родительских хромосом (даже вариации между членами семьи(including across families - не уверен в смысле выражения)), избегая таким образом включения распространённых ВЧК, причиной которых могла послужить высокая мутационная активность в нестабильных областях генома, а также любых часто наследуемых ВЧК, которые без фильтрации могли быть ошибочно восприняты как de novo вариации.
Исследователи определили 15 de novo ВЧК в 152 спорадических случаях (около 10%), но только две у 159 контрольных испытуемых (1.3%), следовательно, de novo мутации оказались примерно в восемь раз более частыми у больных "спорадической" формой, что дает очень высокое значение ассоциации (p=0.00078). Более того, группе исследователей не удалось найти ни одного de novo ВЧК в 48 семейных случаях шизофрении, и это "..говорит о том, что de novo ВЧК могут быть связаны преимущественно со спорадическими случаями болезни." Сравнивая общую долю de novo и наследуемых ВЧК в спорадических случаях со статистикой контрольной группы, исследователи обнаружили, что при спорадических случаях унаследованные ВЧК встречаются лишь в полтора раза чаще (p=0.049), и, по их ожиданиям "только небольшая пропорция этих унаследованных мутаций окажутся связаны с патогенезом в спорадических случаях".
Что касается сути обнаруженных ВЧК, то потери и приобретения участков распределены примерно поровну в спорадической когорте, но авторы сочли три микроделеции в локусе 22q11.2 особенно значимыми. Эти мутации, обнаруженные у трех разных пациентов, стали единственным примером схожей вариации в данном исследовании, и они подтверждают уже поступавшие сообщения группы Karayiorgou и других групп о возможной связи вариаций в этом локусе с предрасположенностью к шизофрении (Karayiorgou et al., 1995; Liu et al., 2002). В этой связи особенно интересно то, что de novo мутация, идентифицированная на 14q32.13-32.2, включает в себя DICER1, белковый продукт которого регулирует производство микроРНК. Делеции 22q11.2 повреждают DCGR8, ключевой белок, отвечающий за процессинг miRNA, уже связанный недавно теми же специалистами с шизофреноподобными дефицитами в созданной ими мышиной 22q11DS-модели (Stark et al., 2008).
Авторы также сообщают о трёх de novo ВЧК, затрагивающих единичные гены, в том числе о микроделеции в RAPGEF6. Этот ген, GTP-обменный фактор, действующий совместно с GTPазами Rap1 и Rap2, уже побывал в роли гена-кандидата для шизофрении как при анализе групп сцепления, так и в ассоциативных исследованиях (Lewis et al., 2003; Chen et al., 2006). Среди других затронутых новыми вариациями генов Xu и коллеги отмечают у пациентов статистически значимое воздействие на сигнальные пути, связанные с нейроразвитием, малыми GTPазами, и связыванием\процессингом РНК.
"[De novo ВЧК] могут объяснить, по меньшей мере отчасти, то, как шизофрении удается сохранять свою распространенность в популяции несмотря на низкую способность больных к обзаведению потомством. Во-вторых, наши находки предполагают возможность вклада генетических de novo нарушений в многочисленных областях генома, и такая гетерогенность может объяснять трудности в поиске генетических вариаций, оказывающих большое влияние на развитие болезни", пишут исследователи. -- Питер Фарли, schizophreniaforum.org.
Публикации:
"Сильная ассоциация de-novo вариаций числа копий со спорадическими случаями шизофрении." Xu B, Roos JL, Levy S, van Rensburg EJ, Gogos JA, Karayiorgou M. Strong association of de novo copy number mutations with sporadic schizophrenia. Nat. Genet. Published online 30 May 2008; doi 10.1038/ng.162.
Cм. также:
ВЧК и шизофрения, часть 1.
P.S. Теперь ждите перевода третьего обзора, он по размеру как раз равен сумме этих двух. Тем же, кто действительно хочет разобраться, настоятельно рекомендую читать комментарии исследователей к обзорам на сайте SRF - не все порой так гладко, как представляется в статьях, есть разные аспекты. К тому же порой довольно интересные ссылки и размышления можно встретить. Комментарии по размеру часто побольше обзоров.
Вариации затмили тему: Вариации числа копий при спорадической шизофрении
30 мая 2008 года. В числе нахлынувших недавно статей о роли вариаций числа копий (ВЧК) при шизофрении, последняя работа говорит о сильной ассоциации de novo ВЧК со спорадической, или несемейной (nonfamilial) формой заболевания. Статья к тому же является свидетельством бурной активности ученых из группы, возглавляемой Марией Karayiorgou (Карайоргоу?) и Джозефом Гогосом в Университете Колумбии. Это уже их третья крупная публикация за месяц, она продолжает серию их работ по мышиным моделям, связанным с геном DISC1 и синдромом делеции 22q11 (Kvajo et al., 2008; Stark et al., 2008).
Две работы, опубликованные ранее в этом году (см новость на SRF), связывают ВЧК с шизофренией, но они построены так, что невозможно напрямую сравнить относительный вклад унаследованных и de novo ВЧК в этиологию спорадических случаев.
Одна из упомянутых статей (Kirov et al., 2008), в которой сообщалось о ВЧК-повреждениях генов нейрексина 1 (NRXN1) и связывающего амилоид-прекурсор белка A2 (APBA2) у больных шизофренией, представляет сравнение равновеликих групп со спорадической и семейной шизофренией с контрольной группой. Часть второй статьи (Walsh et al., 2008) была посвящена генотипированию родителей 83 пациентов с детской шизофренией, редчайшей и тяжелой формой заболевания (См. мини-интервью Нитин Гогтай в заметке SRF), для идентификации de novo ВЧК "насколько представится возможным". Однако, как признались авторы, за исключением пары "предположительно" новых мутаций, 25 других указанных ВЧК были "либо наследственными, либо неясного происхождения".
В целях более пристального рассмотрения роли de novo ВЧК (в статье они описываются как "мутации числа копий") в спорадических случаях шизофрении, Karayiorgou, Гогос и первый автор Bin Xu объединили усилия с исследователями из Университета Претории, выбрав 1017 человек из генетически гомогенной популяции Африканеров Южной Африки (Xu et al., 2008). 200 из них страдали от шизофрении либо шизоаффективного расстройства, а 159 были здоровы и состояли в контрольной группе. Однако ученые также включили в исследование как биологических родителей больных, так и родителей контрольных субъектов. Это позволило подтвердить то, что 152 пациента можно отнести к спорадическим случаям, в отсутствие заболевания как у кровных, так и у непрямых родственников. В 48 случаях был выявлен семейный характер заболевания.
Тонкая отфильтровка
Исследователи осуществили полногеномное сканирование всех испытуемых с разрешением около 30 килобаз. Они решили не рассматривать любые ВЧК, имеющие более чем 50%-ный перехлёст с ВЧК на любой из родительских хромосом (даже вариации между членами семьи(including across families - не уверен в смысле выражения)), избегая таким образом включения распространённых ВЧК, причиной которых могла послужить высокая мутационная активность в нестабильных областях генома, а также любых часто наследуемых ВЧК, которые без фильтрации могли быть ошибочно восприняты как de novo вариации.
Исследователи определили 15 de novo ВЧК в 152 спорадических случаях (около 10%), но только две у 159 контрольных испытуемых (1.3%), следовательно, de novo мутации оказались примерно в восемь раз более частыми у больных "спорадической" формой, что дает очень высокое значение ассоциации (p=0.00078). Более того, группе исследователей не удалось найти ни одного de novo ВЧК в 48 семейных случаях шизофрении, и это "..говорит о том, что de novo ВЧК могут быть связаны преимущественно со спорадическими случаями болезни." Сравнивая общую долю de novo и наследуемых ВЧК в спорадических случаях со статистикой контрольной группы, исследователи обнаружили, что при спорадических случаях унаследованные ВЧК встречаются лишь в полтора раза чаще (p=0.049), и, по их ожиданиям "только небольшая пропорция этих унаследованных мутаций окажутся связаны с патогенезом в спорадических случаях".
Что касается сути обнаруженных ВЧК, то потери и приобретения участков распределены примерно поровну в спорадической когорте, но авторы сочли три микроделеции в локусе 22q11.2 особенно значимыми. Эти мутации, обнаруженные у трех разных пациентов, стали единственным примером схожей вариации в данном исследовании, и они подтверждают уже поступавшие сообщения группы Karayiorgou и других групп о возможной связи вариаций в этом локусе с предрасположенностью к шизофрении (Karayiorgou et al., 1995; Liu et al., 2002). В этой связи особенно интересно то, что de novo мутация, идентифицированная на 14q32.13-32.2, включает в себя DICER1, белковый продукт которого регулирует производство микроРНК. Делеции 22q11.2 повреждают DCGR8, ключевой белок, отвечающий за процессинг miRNA, уже связанный недавно теми же специалистами с шизофреноподобными дефицитами в созданной ими мышиной 22q11DS-модели (Stark et al., 2008).
Авторы также сообщают о трёх de novo ВЧК, затрагивающих единичные гены, в том числе о микроделеции в RAPGEF6. Этот ген, GTP-обменный фактор, действующий совместно с GTPазами Rap1 и Rap2, уже побывал в роли гена-кандидата для шизофрении как при анализе групп сцепления, так и в ассоциативных исследованиях (Lewis et al., 2003; Chen et al., 2006). Среди других затронутых новыми вариациями генов Xu и коллеги отмечают у пациентов статистически значимое воздействие на сигнальные пути, связанные с нейроразвитием, малыми GTPазами, и связыванием\процессингом РНК.
"[De novo ВЧК] могут объяснить, по меньшей мере отчасти, то, как шизофрении удается сохранять свою распространенность в популяции несмотря на низкую способность больных к обзаведению потомством. Во-вторых, наши находки предполагают возможность вклада генетических de novo нарушений в многочисленных областях генома, и такая гетерогенность может объяснять трудности в поиске генетических вариаций, оказывающих большое влияние на развитие болезни", пишут исследователи. -- Питер Фарли, schizophreniaforum.org.
Публикации:
Cм. также:
P.S. Теперь ждите перевода третьего обзора, он по размеру как раз равен сумме этих двух. Тем же, кто действительно хочет разобраться, настоятельно рекомендую читать комментарии исследователей к обзорам на сайте SRF - не все порой так гладко, как представляется в статьях, есть разные аспекты. К тому же порой довольно интересные ссылки и размышления можно встретить. Комментарии по размеру часто побольше обзоров.