Кортекс под контролем: Клозапин усмиряет неспокойные нейросети.
Перевод текста с schizophreniaforum.org: Order in the Cortex: Clozapine Curbs Unruly Networks.
Кортекс под контролем: Клозапин усмиряет неспокойные нейросети.
13 Сентября 2007. Изменения нейронной активности в префронтальном кортексе (prefrontal cortex, PFC), как считается, виновны в некоторых когнитивных симптомах шизофрении. При удачной терапии этих симптомов антипсихотиками улучшается контроль заболевания и прогноз. Из всех доступных лекарств, атипичный антипсихотик клозапин считается наиболее эффективным в терапии когнитивных симптомов, но механизм его воздействия на нейроны префронтального кортекса неясен.
Надеясь пролить свет на этот вопрос, две группы исследователей осуществили запись активности одиночных нейронов в живых подопытных животных, находящихся под воздействием вызывающих шизофреноподобные симптомы антагонистов NMDA-рецептора. Авторами первой статьи, увидевшей свет еще в прошлом году, являются Houman Homayoun и Bita Moghaddam из University of Pittsburgh, штат Пеннсильвания, второй, опубликованной 4 сентября в PNAS - Pau Celada и Francesco Artigas из Испанского Institut d’Investigacions Biomediques de Barcelona. Обе публикации содержат идентичные выводы: антагонисты NMDA-рецепторов нарушают частоту и паттерн спонтанных спайков нейронов префронтальной коры, а клозапин с удивительной и уникальной проворностью восстанавливает нормальную активность. По сравнению с препаратом первого поколения, "типичным" антипсихотиком галоперидолом, клозапин способен тонко подстраивать нейронную активность, нормализуя её, что может помочь в объяснении его большей клинической эффективности.
Homayoun и Moghaddam в своей работе, отчет о которой появился онлайн 13 октября 2006 года, осуществили запись активности единичных нейронов в бодрствующих крысах под воздействием клозапина либо галоперидола, а также NMDA-антагониста MK801, вызывающего некоторые симптомы шизофрении у людей. Исследователи отметили, что под воздействием одного только клозапина частота разрядки некоторых нейронов повышалась, в то время как другие нейроны замедлялись либо сохраняли активность на прежнем уровне. В целом изменения были отмечены в половине исследованных нейронов. Что интересно, клозапин обнаружил тенденцию активировать нейроны с низкой исходной частотой разрядки, и ингибировать клетки с высокой частотой. Этот эффект не был отмечен при использовании галоперидола, который транзиентно активировал некоторые нейроны, но вызывал стабильное снижение активности в других.
Сам по себе MK801 повышал активность в 80% исследованных нейронов, в то время как у животных, получивших предварительно клозапин, значительно меньшее количество нейронов реагировало повышением активности, и сам рост активности был меньше. В группе, получавшей клозапин, половина исследованных нейронов сохранила прежнюю активность. Галоперидол был значительно менее эффективен в уменьшении числа высокоактивных нейронов, и совсем не снизил среднюю частоту разрядов.
Поскольку объектами экспериментов были бодрствующие животные, исследователи могли оценивать их поведение, и они обнаружили, что, несмотря на обширные различия в действии лекарств на разрядку нейронов в префронтальной коре, оба антипсихотика реверсировали стереотипное повторяющееся поведение, к которому приводит прием MK801. Они отметили близкую корреляцию поведенческих реакций с характером нейронных разрядов у животных, подвергшихся монотерапии клозапином, но не у получавших галоперидол. На основании этого авторы делают вывод - поведенческий эффект галоперидола "наиболее вероятно" опосредован воздействием на субкортикальные структуры.
"Имеющиеся данные говорят о том, что клозапин модулирует нейронные разряды в префронтальной коре, исходя из базового уровня активности различных нейронных ансамблей. Эта модуляторная активность, вероятно, придает клозапину способность тонко подстраивать функции префронтальной коры, фильтруя нежелательные отклонения в нейрональном соотношении сигнал/шум", - пишут Homayoun и Moghaddam.
Вышеприведенные результаты были подтверждены новыми данными, полученными Испанской группой. Для того, чтобы вызвать функциональные нарушения PFC, они применяли психотомиметик фенциклидин (phencyclidine, PCP) на крысах в состоянии анестезии. При записи активности единичных пирамидальных нейронов PFC они обнаружили, что PCP некоторые нейроны активировал, другие же ингибировал. Первый автор Lucila Kargieman и коллеги также обнаружили нарушение нейронной синхронности. Измеряя локальные полевые потенциалы (local field potentials), они обнаружили, что PCP снижал кортикальную синхронность в диапазоне дельта-частот. Вдобавок они обнаружили, что в пирамидальных нейронах PFC фенциклидин индуцировал экспрессию раннего гена c-fos, индикатора повышенной активности нейронов. Как клозапин, так и галоперидол уменьшали избыточное количество разрядов и восстанавливали синхронность. Клозапин также ингибировал индукцию fos.
Рассмотренные в совокупности, результаты обеих публикаций говорят о том, что терапевтический эффект антипсихотиков может быть частично объяснен нормализацией активности PFC, необходимой для осуществления функций высшего порядка, интегрирующих внешнюю информацию с внутренними репрезентациями для выбора необходимого поведения. Это может происходить благодаря блокаде D2-рецепторов. В случае с клозапином, другие рецепторные мишени, вероятно, способствуют проявлению россыпи воздействий, отличных от воздействия традиционных лекарств, таких как галоперидол. Что бы ни было причиной, способность клозапина модулировать нейронную активность, как в сторону повышения, так и наоборот, может являться одной из ключевых особенностей его терапевтического действия. - Pat McCaffrey, schizophreniaforum.org.
Публикации:
Kargieman L, Santana N, Mengod G, Celada P, Artigas F. Antipsychotic drugs reverse the disruption in prefrontal cortex function produced by NMDA receptor blockade with phencyclidine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Sep 4; [Epub ahead of print] Abstract
Homayoun H, Moghaddam B. Fine-tuning of awake prefrontal cortex neurons by clozapine: comparison with haloperidol and N-desmethylclozapine. Biol Psychiatry. 2007 Mar 1;61(5):679-87. Epub 2006 Oct 13. Abstract
См. также (в моем ЖЖ):
1. Глутаматная гипотеза шизофрении.
2. Разработан тест для предсказания риска агранулоцитоза при приеме клозапина.