Рабочая память - адренорецепторы и DISC1 в одной cAMP-ании?
Рабочая память - адренорецепторы и DISC1 в одной cAMP-ании?
(перевод заметки Working Memory-Adrenoreceptors and DISC1 in the Same cAMP? )
1 мая 2007 года. В вышедшем 20 апреля номере журнала Cell исследователь Ами Арнстен и коллеги из Йельского Университета (Нью-Хэйвен, штат Коннектикут) сообщают, что адренергическая стимуляция усиливает рабочую память, блокируя циклический аденозинмонофосфат (цАМФ, англ. cAMP) в дендритных шипиках нейронов префронтального кортекса (prefrontal cortex, PFC). Результаты исследования позволяют предположить, что при блокировке cAMP остаются закрытыми cAMP-отворяемые ионные каналы, что продлевает синаптические эффекты глутаматергической нейропередачи на постсинаптической мембране и поддерживает активность временных нейросетевых образований, обеспечивающих функцию рабочей памяти. Полученная информация может оказаться полезной для исследователей, ищущих средства улучшения рабочей памяти, нарушенной при шизофрении. Кроме того, данные статьи могут дать ключ к пониманию роли одного из наиболее «горячих» генов-кандидатов на связь с шизофренией. Белок disrupted in schizophrenia-1 (DISC1) предположительно ограничивает сигнальную деятельность cAMP, высвобождая активную форму фосфодиэстеразы - главного фермента, отвечающего за разрушение cAMP (см. Millar et al., 2005). Следовательно, как предполагают Арнстен и коллеги, мутации DISC1, приводя к устойчиво высоким уровням cAMP, могут нарушать рабочую память.
Адренорецепторы и рабочая память.
Рабочая или сверхоперативная память - краткосрочная система хранения быстрозаменяемой информации, играющая важную роль в повседневном поведении и принятии решений. Функционирование рабочей памяти человека зависит от работы префронтальной коры - зоны мозга, претерпевшей ускоренное развитие у приматов. «Что мы обнаружили? Мы нашли механизм, включающий в себя cAMP и обеспечивающий мощный контроль над функциональным соединением и рассоединением сигнальных сетей префронтальной коры», - сказал Арнстен. Нарушение рабочей памяти определено в качестве одного из важных когнитивных дефицитов, свойственных заболеванию, а префронтальный кортекс, особенно дорсолатеральный префронтальный кортекс, отмечен в качестве одной из основных зон, в которых у больных шизофренией отмечается нарушеие активности.
Арнстен и коллеги решили исследовать роль адренорецепторов в функционировании рабочей памяти. Предыдущие работы показывали, что стимуляция постсинаптических альфа-2А адренорецепторов играет важную роль в данном процессе и что агонисты альфа-2А рецепторов усиливают рабочую память в животных моделях. Поскольку альфа-2А агонисты (гуанфацин и клонидин) безопасно используются для лечения гипертензии (а вне основного назначения - и при других состояниях), представлялась возможность исследовать когнитивные эффекты этих средств. Улучшение рабочей памяти и других когнитивных процессов как у здоровых испытуемых (Muller et al., 2005) так и у больных шизофренией (Friedman et al., 2001) было сочтено обещающим, но не бесспорно положительным. Недавно появилось сообщение об том, что гуанфацин улучшает рабочую память у лиц с шизотипическим расстройством (McClure et al., 2006), но с учетом седации, частого побочного эффекта альфа-2А агонистов, важнее было бы продолжить исследования адренергического пути в поиске иных молекулярных мишеней.
Механизм улучшения рабочей памяти при активации альфа-2А рецепторов был недостаточно изучен. Имелись свидетельства того, что процесс сопровождается подавлением cAMP, однако оставалось неясным, как подобное подавление может улучшить рабочую память, ведь это напрямую противоречит известным деталям механизма другой формы памяти - долговременной памяти, требующей cAMP-зависимой активации генов.
Для разрешения данных вопросов первый автор Минь Вань с коллегами обратились к in-vivo модели пространственной рабочей памяти приматов, предполагающей использование задачи на отложенные пространственные реакции глазодвигательных мышц (ODR, oculomotor delayed response task). Обезьяна, используемая в качестве модели, удерживает в памяти местоположение промелькнувшей на телевизионном экране точки; при этом записывается активность индивидуальных нейронов её префронтальной коры. Нейроны, вовлеченные в процесс удержания координат точки, продолжают генерировать импульсы даже после исчезновения точки с экрана. Отмечаемая во время задержки нейрональная активность является частью общепринятой модели рабочей памяти и зависит от функционирования сети взаимообъединённых клеток префронтальной коры, возбуждающих друг друга для удержания информации «в сознании» на нужное время.
Вань и коллеги обнаружили, что применение альфа2А-агониста гуанфацина усиливает активность префронтальных нейронов во время задержки, в то время как метаболически стабильный аналог cAMP, Sp-cAMPS, не только ослабляет генерацию сигналов, но и обращает вспять эффект действия гуанфацина. Эти находки поддерживают идею того, что адренергическая стимуляция подкрепляет рабочую память посредством снижения активности cAMP. Но как именно снижение уровня cAMP улучшает рабочую память? Вань с коллегами предложили следующую гипотезу: циклический нуклеотид может подавлять сигнальную активность префронтальной коры, открывая HCN-каналы (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels - активируемые при гиперполяризации каналы, степень открытости которых регулируется циклическим нуклеотидом.) “Открыть HCN-каналы - все равно что пробить большую дыру в мембране клетки, ведь они начинают пропускать внутрь и кальций, и натрий, что радикально снижает сопротивление мембраны и ведет к ослаблению тех воздействий, которые идут от любого близлежащего синапса”, - сказал Арнстен.
Для проверки своей идеи, Вань и коллеги протестировали нейроны префронтальной коры в присутствии блокатора HCN-каналов ZD7288. Блокатор значительно увеличил сигнальную активность префронтальных нейронов во время задержки в задаче ODR, что позволило предположить роль активации данных каналов в снижении рабочей памяти под воздействием cAMP. В целях установления возможной связи активации HCN-каналов с адренергическими эффектами, исследователи решили выяснить, сможет ли ZD7288 воспрепятствовать действию альфа2А-антагониста иохимбина. Иохимбин в одиночку подавлял активность нейронов префронтальной коры во время задержки, а блокатор HCN-каналов уменьшал это подавление. “Эти данные подкрепляют гипотезу о функциональном взаимодействии альфа2А адренергических рецепторов и HCN-каналов на физиологическом уровне” - пишут авторы.
Короткое замыкание синапсов префронтальной коры.
Исследователи распространили свои наблюдения на другие модели сетевых структур префронтальной коры. Они обнаружили, что в срезах тканей снижение активности HCN-каналов усиливает сетевые взаимодействия, в то время как снижение активности HCN у крыс (инъекции малых доз ZD7288) улучшает пространственную рабочую память животных, что отражается в прохождении ими Т-образного лабиринта (T-maze). С учетом всего вышеизложенного, результаты экспериментов позволяют предложить следующую модель: cAMP рассоединяет нейросети в префронтальной коре, открывая HCN-каналы и шунтируя синаптические входящие потоки через открывающиеся в дендритном шипике каналы. Схема взаимодействия предствлена ниже.
Возможная роль DISC1 в регулировании сетей, отвечающих за функционирование рабочей памяти. (подпись к схеме)
На данной схеме показано, как DISC1 в нормальном состоянии снижает уровень cAMP посредством увеличения активности фосфодиэстеразы тип 4 (PDE4), что приводит к усилению связности сетей префронтальной коры (слева). Мутации, вызывающие потерю функций DISC1, могут приводить к неадекватной активности PDE4, избытку cAMP, открытию HCN-каналов и рассоединению сетей префронтальной коры. (справа). Изображения получены благодаря Эми Арнстен из Йельского Университета.
Модель предполагает возможность предотвратить возникновение шунта, или короткого замыкания, мешающего распространению синаптических сигналов из дендритного шипика в тело нейрона. Предотвращение шунта возможно при адренергическом или фосфодиэстеразном стимулировании, ведь и то, и другое снижает уровень cAMP и ведет к закрытию HCN-каналов (PDE разрушает cAMP, а лиганды альфа2А рецепторов активируют G-белки, блокирующие синтез cAMP). Стоит сказать, что при иммуногистохимическом анализе Вань и коллеги обнаружили, что HCN-каналы и альфа2А рецепторы колокализованы на дендритах в префронтальной коре приматов. “Мы обнаружили, что эти каналы сконцентрированы на дендритных шипиках, в особенности на их ножках - важнейшем для фильтрации сигналов участке. Ничто не может достичь тела клетки, не проходя сквозь это узкое горлышко, так что при открытых HCN-каналах информация останавливается и объединения сетей не происходит”, - сказал Арнстен.
Связь DISC1 с рабочей памятью?
Ген DISC1 и кодируемый им протеин тщательно исследуются с самого момента обнаружения устойчивой ассоциации транслокации гена с риском развития шизофрении и других психических заболеваний. Хотя биология DISC1 не изучена до конца, одна из линий расследования предполагает, что мутации DISC1 нарушают транспорт важных протеинов к окончаниям аксонов (см. заметку SRF на эту тему). Другая постулирует роль DISC1 в модулировании ключевых сигнальных путей, нарушение которых может сказываться на нейрональной активности и соединениях (см заметку SRF на эту тему). Наконец, существует слабая связь с рабочей памятью, нарушение которой было отмечено у мышей с естественной мутацией DISC1 (см. заметку SRF на эту тему).
Потенциально эти недавно полученные данные могут иметь отношение к шизофрении и другим тяжелым психическим заболеваням, при которых играет роль DISC1, белок, способный активировать фермент PDE4B. «При стрессе уровни cAMP повышаются, приводя к потере функций префронтальной коры. Можно предположить, что люди с мутациями DISC1 особенно предрасположены к коллапсу нейросетей под воздействием стресса», - сказал Арнстен. На самом деле, это было продемонстрировано в эксперименте с воздействием этазолата на приматов. Действие этого ингибитора фосфодиэстеразы «аналогично мутации DISC1», - сказал Арнстен. Этазолат оказал подавляющее воздействие на сигнальную активность префронтальной коры во время задержки в тесте. Если последующие эксперименты подтвердят данную модель, может возникнуть новый терапевтический подход к когнитивным нарушениям при шизофрении (патентованием которого исследователи уже занялись) - подход, заключающийся в блокировке HCN каналов. Том Фаган и Хакон Хеймер (Tom Fagan, Hakon Heimer).
Ссылка на публикацию:
Wang M, Ramos BP, Paspalas CD, Shu Y, Simen A, Duque A, Vijayraghavan S, Brennan A, Dudley A, Nou E, Mazer JA, McCormick DA, Arnsten AFT. Alpha2A-adrenoreceptors strengthen working memory networks by inhibiting cAMP-HCN channel signaling in prefrontal cortex. Cell. 2007, April 20;129:397-410.