Стресс, ген COMT, фильтрация информации с помощью рецептора D1, и шизофрения.
Форум исследователей шизофрении. Новость от 7 февраля. Перевод первого абзаца.
The New "Inverted U”-Cellular Basis for Dopamine Response Pinpointed
Новая кривая распределения - найден клеточный механизм допаминовой реакции.
7 февраля 2007. Хорошего иногда может быть слишком много, особенно если дело происходит в мозге и речь идет о допамине. Ученым уже некоторое время было известно, что стимуляция допаминовых рецепторов D1 положительно сказывается на рабочей памяти, но слишком малое либо избыточное количество допамина нарушает когнитивные способности. Хотя эта реакция была подробно описана у грызунов, обезьян и людей, ее клеточные и молекулярные механизмы были не совсем ясны. Во вчерашнем номере Nature Neuroscience, Эми Арнстен и коллеги из Йельского Университета демонстрируют клеточные причины подобной зависимости мозга от "золотой середины" в насыщении допамином. В процессе регулировки задействована внутриклеточная сигнальная молекула - циклический аденозинмонофосфат (cAMP). Находка исследователй имеет особенное отношение к шизофрении, поскольку болезнь характеризуется дисфункцией префронтального кортекса (PFC) и недавние исследования показали, что базовый уровень допамина у больных может отличаться от нормального.
Зависимость когнитивных способностей от насыщенности префронтальной коры допамином описывается колоколообразной кривой - сначала рост, затем падение. Авторами было показано, что ваше изначальное, или базовое, положение на этой кривой связано с вариациями гена COMT, кодирующего энзим катехол-о-метилтрансферазу; этот энзим осуществляет деградацию допамина. (см. Mattay et al., 2003). Распространённый вариант COMT в 158-й позиции содержит валин, но у значительной части населения на этом месте находится метионин. Такая вариация ассоциирована с ослабленной функцией фронтальной доли в отсутствие стресса, и, не так выраженно, с психозами, не только при шизофрении, но и при болезни Альцгеймера и травмах мозга.
При метиониновом варианте энзим действует слабее, базовый уровень допамина повышен. В отсутствие стресса, это только на пользу, но в тяжелой обстановке такой человек оказывается на "падающей части кривой". Более точное понимание этой зависимости важно и для разработчиков лекарств, нацеленных на улучшение когнитивных способностей, ведь нарушение этой системы при заболеваниях ведёт к снижению уровня жизни множества людей.
Исследователи во главе с первым автором Susheel Vijayraghavan измеряли воздействие допамина на рабочую память - приматы должны были после ожидания перевести взгляд на заранее определенную в пространстве цель, а ученые измеряли паттерны активности нейронов. Индивидуальные нейроны в префронтальной коре активируются пространственно-специфичным образом - разряды возникают как реакция на определенное положение в пространстве. Авторы применяли различные дозы D1-специфичных агонистов, одновременно замеряя single unit-активность нейронов. Низкие дозы агонистов подавляли реакцию на неспецифичные позиции предмета, помогая более точно нацеливаться на нужные координаты. Но при увеличении уровня агониста начинали подавляться реакции нейронов не только на ненужные, но и на предпочтительные позиции. Следовательно, сначала D1-допаминовые сигналы подавляют реакцию на иррелевантную информацию, однако при их избытке начинают отбрасывать полезный сигнал вместе с шумом.
Исследователи подтвердили специфичность колоколообразной кривой ("inverted U") для рецепторов D1 и показали, что воздействие опосредовано в данном случае молекулой cAMP, а не протеинкиназой C (Protein Kinase C, PKC), что говорит о задействовании именно G-белковых сигнальных каскадов.
Арнстен считает, что находка ее группы определенно связана с шизофренией, поскольку она объясняет связь болезни со стрессом, который может повышать уровень допамина в мозге (see SRF related news story). "Годами наша лаборатория демонстрировала отрицательное воздействие стресса на когнитивную функцию префронтального кортекса, к тому же стресс у молодых людей способен ускорить проявление симптомов шизофрении. Если мы поймем, почему отказывает кортекс у нормальных людей и почему больные шизофренией особенно чувствительны к этому, мы сможем подумать о том, как этому воспрепятствовать" - сказала она. Том Фаган. (Tom Fagan)
Ссылка на научную публикацию:
Vijayraghavan S, Wang M, Birnbaum SG, Williams GV, Arnsten AFT. Inverted-U dopamine D1 receptor actions on prefrontal neurons engaged in working memory. Nature Neuroscience. 2007 February 4; Accelerated online publication. Abstract
The New "Inverted U”-Cellular Basis for Dopamine Response Pinpointed
Новая кривая распределения - найден клеточный механизм допаминовой реакции.
7 февраля 2007. Хорошего иногда может быть слишком много, особенно если дело происходит в мозге и речь идет о допамине. Ученым уже некоторое время было известно, что стимуляция допаминовых рецепторов D1 положительно сказывается на рабочей памяти, но слишком малое либо избыточное количество допамина нарушает когнитивные способности. Хотя эта реакция была подробно описана у грызунов, обезьян и людей, ее клеточные и молекулярные механизмы были не совсем ясны. Во вчерашнем номере Nature Neuroscience, Эми Арнстен и коллеги из Йельского Университета демонстрируют клеточные причины подобной зависимости мозга от "золотой середины" в насыщении допамином. В процессе регулировки задействована внутриклеточная сигнальная молекула - циклический аденозинмонофосфат (cAMP). Находка исследователй имеет особенное отношение к шизофрении, поскольку болезнь характеризуется дисфункцией префронтального кортекса (PFC) и недавние исследования показали, что базовый уровень допамина у больных может отличаться от нормального.
Зависимость когнитивных способностей от насыщенности префронтальной коры допамином описывается колоколообразной кривой - сначала рост, затем падение. Авторами было показано, что ваше изначальное, или базовое, положение на этой кривой связано с вариациями гена COMT, кодирующего энзим катехол-о-метилтрансферазу; этот энзим осуществляет деградацию допамина. (см. Mattay et al., 2003). Распространённый вариант COMT в 158-й позиции содержит валин, но у значительной части населения на этом месте находится метионин. Такая вариация ассоциирована с ослабленной функцией фронтальной доли в отсутствие стресса, и, не так выраженно, с психозами, не только при шизофрении, но и при болезни Альцгеймера и травмах мозга.
При метиониновом варианте энзим действует слабее, базовый уровень допамина повышен. В отсутствие стресса, это только на пользу, но в тяжелой обстановке такой человек оказывается на "падающей части кривой". Более точное понимание этой зависимости важно и для разработчиков лекарств, нацеленных на улучшение когнитивных способностей, ведь нарушение этой системы при заболеваниях ведёт к снижению уровня жизни множества людей.
Исследователи во главе с первым автором Susheel Vijayraghavan измеряли воздействие допамина на рабочую память - приматы должны были после ожидания перевести взгляд на заранее определенную в пространстве цель, а ученые измеряли паттерны активности нейронов. Индивидуальные нейроны в префронтальной коре активируются пространственно-специфичным образом - разряды возникают как реакция на определенное положение в пространстве. Авторы применяли различные дозы D1-специфичных агонистов, одновременно замеряя single unit-активность нейронов. Низкие дозы агонистов подавляли реакцию на неспецифичные позиции предмета, помогая более точно нацеливаться на нужные координаты. Но при увеличении уровня агониста начинали подавляться реакции нейронов не только на ненужные, но и на предпочтительные позиции. Следовательно, сначала D1-допаминовые сигналы подавляют реакцию на иррелевантную информацию, однако при их избытке начинают отбрасывать полезный сигнал вместе с шумом.
Исследователи подтвердили специфичность колоколообразной кривой ("inverted U") для рецепторов D1 и показали, что воздействие опосредовано в данном случае молекулой cAMP, а не протеинкиназой C (Protein Kinase C, PKC), что говорит о задействовании именно G-белковых сигнальных каскадов.
Арнстен считает, что находка ее группы определенно связана с шизофренией, поскольку она объясняет связь болезни со стрессом, который может повышать уровень допамина в мозге (see SRF related news story). "Годами наша лаборатория демонстрировала отрицательное воздействие стресса на когнитивную функцию префронтального кортекса, к тому же стресс у молодых людей способен ускорить проявление симптомов шизофрении. Если мы поймем, почему отказывает кортекс у нормальных людей и почему больные шизофренией особенно чувствительны к этому, мы сможем подумать о том, как этому воспрепятствовать" - сказала она. Том Фаган. (Tom Fagan)
Ссылка на научную публикацию:
Vijayraghavan S, Wang M, Birnbaum SG, Williams GV, Arnsten AFT. Inverted-U dopamine D1 receptor actions on prefrontal neurons engaged in working memory. Nature Neuroscience. 2007 February 4; Accelerated online publication. Abstract