Разработка вакцин против вирусов. Концептуальный каркас 2
В продолжение темы перспектив разработки действенных вакцин против COVID-19.
Первая часть тут https://prof-afv.livejournal.com/3511.html
Разработка вакцин против вирусов. Концептуальный каркас 2.
В «штатных» условиях клинические испытания начинаются после успешного завершения доклинических испытаний. Но в чрезвычайной ситуации возможно «срезание угла». Именно это сейчас происходит с испытаниями американской вакцины-кандидата mRNA-1273 (информация о доклинических испытаниях отсутствует, но фаза 1 клинических испытаний уже начата). Возможна такая же ситуация и с китайской вакциной Ad5-CoV, но там, по крайней мере, заявлено, что доклинические испытания были успешными (но никаких данных, подтверждающих это, не опубликовано).
Напомню, что в клинических испытаниях есть три фазы:
1 - проверка безопасности (отсутствие серьезных побочных эффектов)
2 - проверка иммуногенности (способности вызывать образование противовирусных антител)
3 - проверка эффективности (способности защищать от заражения)
Клинические испытания, фактически, это эксперименты на людях. Нужно ли говорить, насколько отрицательные эмоции вызывают слова «эксперименты на людях». Сразу же вспоминаются д-р Менгеле и ему подобные. Известны и менее живодёрские, но тоже отвратительные эксперименты на людях типа исследования сифилиса Таскиги (прогуглите или прояндексните «Taskegee” или «Таскиги»). Есть и другие примеры, причём, не из такого уж далёкого прошлого. Но это отдельная тема. Сейчас никого не нужно убеждать в том, что такие «клинические исследования/испытания» абсолютно недопустимы. Но никуда не уйти и от того, что исследование на человеке нового лекарства, вакцины, метода лечение всегда сопровождается возможностью отрицательных эффектов, вплоть до летальных. А без клинических испытаний нового прогресс медицины невозможен. Поэтому вопрос не в том, можно ли «экспериментировать на людях», а в том, как это делать так, что бы риски для испытуемых были минимальны и чтобы было сделано всё возможное для поддержания их психологического комфорта и компенсации в случае наступления каких-либо отрицательных последствий. Поэтому существует много регламентирующих правил, международных и национальных, в которых сформулировано то, как должны проводится клинические испытания. Если коротко, то главное условие - максимально полное информирование потенциального испытуемого о цели испытания и возможных рисках. Исключительно важно, чтобы это было сделано в понятной неспециалисту форме. Решение о том участвовать ли в испытаниях в качестве испытуемого или нет, человек должен принимать осознанно и абсолютно добровольно. Очень важно, чтобы испытуемый имел право, несмотря на первоначальное согласие, в любой момент отказаться от участия в испытаниях. Наконец, должны быть предусмотрены меры для адекватной экстренной медицинской помощи при наступлении непредвиденных последствий (например, реакции гиперчувствительности) и компенсации в случае отрицательных последствий. Должно быть также сделано всё возможное для максимального психологического комфорта испытуемых. Это между прочим, предполагает неиспользование выражений типа «эксперимент на людях». В этом тексте использую это нехорошее словосочетание, а лишь для того чтобы «обнажить» смысл.
Людей, как известно портит «квартирный вопрос», в современной версии - деньги, в плохом смысле слова. В современных клинических испытаниях участников нередко рекрутируют за плату. Кстати, сейчас в Англии готовится клинического испытание, в котором участников будут заражать живым коронавирусом. Набрать нужно 24 человека. Оплата 3500 фунтов стерлингов. Желающих несколько тысяч. Не волнуйтесь. Речь не идет о заражении SARS-CoV-2. Заражать будут обычным «простудным» штаммом коронавируса. Но такая модель набора испытуемых широко используется. Есть много компаний специализирующихся на этом. Все ли этические нормы соблюдаются при коммерческом рекрутинге. На бумаге, наверное, да. В жизни не знаю. Но это тоже отдельная тема, вне рамок моей профессиональной компетенции.
Возвращаясь к фазам клинических испытаний коронавирусных вакцин-кандидатов. Фазы 1 и 2 таких испытаний фактически дублируют аналогичные стадии доклинических испытаний. Конечно лучше, если вакцины-кандидаты предварительно проверены на безопасность на животных. Но, приемлемый результат такого доклинического испытания, даже на обезьянах, не гарантирует, что всё будет так же у людей. В целом, серьезные побочные эффекты от введения различных препаратов белка S людям маловероятны и значительного повышения риска для испытуемых при переходи к фазе 1 клинических испытаний напрямую (или с минимальными доклиническими испытаниями) я не вижу. Но, конечно, решать это должны национальные органы, регулирующие проведение клинических испытаний. Что касается фазы 2 клинических испытаний, то в «штатном режиме» её нужно проводить на новой группе испытуемых. Однако предварительные данные об иммуногенности можно получить уже на Фазе 1 испытаний. Действительно, этим испытуемым вводится вакцина-кандидат и можно проверить когда и какие антитела против SARS-CoV-2 у них вырабатываются. Иными словами, в чрезвычайных условиях, требующих экстренности, фазу 1 и 2 можно, по крайней мере частично, объединить.
Дополнительных рисков при этом не возникает. Но, опять же, можно ли это делать или нельзя и, если можно, до какой степени, должны решать уполномоченные регулирующие структуры.
Наконец, главная «полочка», которая понадобится не скоро - решающая фаза 3 клинических испытаний. Здесь действовать аналогично доклиническим испытаниям эффективности вакцины нельзя. SARS-CoV-2 - слишком опасный вирус, чтобы заражать им добровольцев. Кстати, добровольцы, я уверен найдутся. Немного отвлекусь на эту тему. В конце 1990х годов на обезьянах была успешно апробирована живая вакцина против обезьяньего аналога ВИЧ. Эта вакцина показала самые лучшие результаты по сравнению с другими вакцинами, испытанными на обезьянах. Технически сделать такой же вариант ослабленного ВИЧ не представляло труда. Но вводить живой ВИЧ людям!? Это было уж слишком. Тем не менее сформировалась группа добровольцев, в основном медиков, которые были готовы стать испытуемыми. Но разрешения на эти испытания дано не было. А впоследствии выяснилось, что опасности, связанные с данной живой вакциной, не просто теоретические, но вполне реальные. Это я к тому, что добровольцы всегда найдутся. Можно восхищаться их смелостью, но не надо разрешать «прыгать с самолета с зонтиком от дождя».
Возвращаясь к фазе 3 клинических испытаний вакцин-кандидатов против SARS-CoV-2/ COVID-19. Если эпидемия утихнет полностью, они будут невозможны. Именно так произошло с SARS-1. Но это сверх-оптимистичный сценарий. Другой вариант - эпидемии SARS-CoV-2/ COVID-19 станут сезонными, подобно гриппу и ОРВИ. Тогда наиболее реалистичная схема проведения фазы 3 следующая: летом большую группу испытуемых вакцинируют, затем во время эпидемии, кто-то заражается, а кто-то нет, после окончания эпидемии сравнивают заболеваемость у вакцинированных и не вакцинированных (контрольная группа должна быть сбалансирована с опытной по полу, возрасту, и общему состоянию здоровья). С научной точки зрения такое испытание будет корректным, если в контрольной группе будет проведена «плацебо-иммунизация». На бумаге подобное испытание выглядит просто, но реализовать его практически крайне сложно. Вообще, легких схем проведения фазы 3 клинических испытаний вакцин нет.
Во время эпидемии фазу 3 можно проводить по схеме, которая использовалась при испытании вакцины против вируса Эбола - среди контактов больных/инфицированных половину иммунизировать, а остальным вводит плацебо. Далее сравнивать уровни инфецированности и заболеваемости в этих группах. Но такого рода испытание тестирует не столько эффективность вакцины против заражение здоровых лиц, сколько способность вакцины, предотвратить развитие болезни или облегчить ее течение. Что тоже очень важно, но это другая история.
Наконец, предположим оптимистический вариант - разработан химиопрепарат, который значительно облегчает течение болезни и будучи применен достаточно рано после появления первых симптомов, исключает тяжелое течение болезни у молодых здоровых людей. Это, действительно, очень оптимистический сценарий. Но если он реализуется, не таким уж фантастическим становится вариант испытания по схеме, предполагающей контролируемое заражение добровольцев живым вирусом.
Резюмирую - до 3 фазы испытаний вакцины ещё далеко. Назвать конкретные сроки таких испытаний и схемы по которым они будут проводиться пока невозможно.
https://prof-afv.livejournal.com/3511.html - цинк