Отчет о клиническом случае острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ)/лимфобластной лимфомы после "в"

[budetlyanin108]

 второй дозы К0мирнати®: анализ потенциального патогенетического механизма на основе существующей литературы



В этом отчете мы описываем случай здоровой, молодой, спортивной женщины, у которой развился острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)/лимфобластная лимфома (ЛЛЛ) после получения второй дозы модифицированной мРНК (модРНК) генетической вакцины COVID-19 Pfizer/BioNTech (продается как Comirnaty®). Первая доза генетической вакцины, по-видимому, не вызвала каких-либо заметных побочных эффектов, но в течение 24 часов после второй дозы у пациентки появились распространенные и усиливающиеся боли в костях, лихорадка, рвота и общее недомогание. В связи с сохранением симптомов пациентке был проведен ряд тестов и обследований, включая полное лабораторное обследование, консультацию клинического иммунолога и ревматолога, позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), а также остеомедуллярную биопсию. Все это в совокупности привело к окончательному диагнозу ОЛЛ. Был отмечен временной интервал в 16 недель с момента второй вакцинации до постановки диагноза рака. Несколько похожих случаев с идентичной патологией, которые развились после вакцинации modRNA COVID-19, описаны в отчетах о случаях в научной литературе. Массовое и неизбирательное использование генетических вакцин для борьбы с COVID-19 вызывает серьезные опасения относительно их безопасности и технологической платформы в целом для этой цели. Накапливается все больше доказательств относительно биораспределения и стойкости modRNA, которая может достигать, благодаря липидным наночастицам, множества тканей и органов тела, включая костный мозг и другие кроветворные органы и ткани. Более того, есть доказательства того, что вакцины modRNA проявляют особую тропность к костному мозгу, влияя на иммунную систему на нескольких уровнях и будучи способными вызывать не только аутоиммунные патологии, но и неопластические механизмы. Целью данной статьи является оценка на основе имеющейся научной литературы риска развития кроветворных раковых заболеваний после вакцинации modRNA и исследование потенциальных генетических механизмов, участвующих в патогенезе заболевания.

Введение
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)/лимфобластная лимфома (ЛЛБ) - это клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток В- или Т-клеточного происхождения, и в системе классификации Всемирной организации здравоохранения 2017 года эти заболевания классифицируются как «предшественники лимфоидных новообразований» [ 1 ]. Несколько авторов выразили обеспокоенность относительно безопасности мРНК-вакцин против COVID-19 [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 ], которые технически представляют собой пролекарственные генные терапии, заключенные в липидные наночастицы (ЛНП), а не в естественную голую мРНК [ 11 , 12 ]. ЛНП обеспечивают беспрепятственный доступ через большинство тканей и органов, включая мозг и костный мозг [ 13 , 14 ]. мРНК дополнительно модифицируется (модРНК) путем замены всех уридинов на N1-метилпсевдоуридин (m1Ψ) для лучшей стабилизации мРНК, а также для ее маскировки от иммунной системы [ 15 ].Параллельно с внедрением генетических вакцин в нескольких странах мира сообщается об увеличении избыточной смертности [ 16 , 17 ]. Согласно недавнему исследованию, проведенному в Японии, скорректированные по возрасту показатели смертности от лейкемии, рака молочной железы, поджелудочной железы и рака губы/ротовой полости/глотки значительно возросли в 2022 году после того, как большая часть населения Японии получила третью дозу вакцины modRNA, по сравнению с 2020 годом, первым годом пандемии, когда не проводилось никаких массовых глобальных генетических вакцинаций [ 18 ]. Аналогичным образом, исследование, направленное на оценку избыточной смертности в Германии за 2020-2022 годы, показало, что в 2020 году было около 4000 избыточных смертей, тогда как в 2021 и 2022 годах было около 34000 и 66000 избыточных смертей соответственно [ 19 ]. Авторы приходят к выводу, что весной 2021 года должно было произойти что-то, что привело к устойчивому росту смертности.
Доктор Уте Крюгер, известный врач и исследователь из Лундского университета в Швеции, имеющая 25-летний опыт работы в области патологии и онкологии, недавно выдвинула теорию о том, что генетические вакцины могут вызывать агрессивные опухоли, которые она назвала «турборак» [ 20 ].Несмотря на более чем 30-летнее изучение технологии мРНК в качестве генной терапии для лечения определенных состояний, включая генетические дефекты, такие как врожденные ошибки в метаболических генах и рак, эта технология была впервые применена как средство для создания иммунного ответа против целевого антигена и названа «генетической вакциной», предназначенной для вакцинации здоровых людей против SARS-CoV-2 во время недавней пандемии. Вакцинация началась на ранней стадии, охватывая все возрастные группы, включая уязвимых людей и беременных женщин, несмотря на отсутствие долгосрочных данных о безопасности и вообще никаких данных о генотоксичности или раке [ 4 ]. Как сообщалось выше, предварительные исследования канцерогенности и генотоксичности не проводились, а рандомизированное исследование вакцины Pfizer/BioNTech было преждевременно остановлено примерно через 6 месяцев, что дало группе плацебо шанс сделать прививку [ 21 , 22 ], таким образом потеряв возможность понять среднесрочные и долгосрочные последствия, особенно касающиеся канцерогенеза. И это несмотря на то, что давно известно, что генная терапия несет в себе онкогенный риск из-за явления инсерционного мутагенеза [ 23 , 24 , 25 ].Многочисленные исследования сообщают о возникновении лимфаденопатий, часто с подозрительными характеристиками в дренирующих лимфатических узлах после введения вакцины, что указывает на значительную нагрузку на иммунную систему. Исследование 951 последовательного пациента, подвергнутого ПЭТ-КТ, выявило метаболическую активность в подмышечных и надключичных лимфатических узлах у 45,6% вакцинированных пациентов, особенно после второй дозы (53,9%) [ 26 ]. У 17 вакцинированных пациентов (5,1%) «горячие» лимфатические узлы отражали злокачественное заболевание лимфатических узлов, у 266 пациентов (80,1%) «горячие» лимфатические узлы были доброкачественными и связанными с вакциной, в то время как у 49 пациентов (14,8%) природа лимфатических узлов была неопределенной [ 26 ].Хорошо известно, что как естественные, так и полученные из вакцин спайковые белки токсичны [ 27 ], но последний более устойчив из-за двойного пролина, который обеспечивает большую стабильность. Кроме того, синтетические псевдоуридины, содержащиеся в модРНК, показали митохондриальную токсичность в других приложениях, о чем предупреждали разработчики генетических вакцин Карико и Сахин [ 28 ]. Недавно было обнаружено, что эта модификация также вызывает мутации сдвига рамки во время трансляции, которые приводят к образованию множества пептидных продуктов, которые по-разному экспрессируются между индивидуумами [ 29 ]. Это, очевидно, вызывает серьезные опасения по поводу безопасности, поскольку предполагалось, что только один антиген кодируется модРНК, а не множество неопределенных пептидов с неизвестным антигенным и аутоиммунным потенциалом. Инкапсуляция модРНК в LNP не только допускает системную диффузию [ 30 ], но и представляет внутреннюю цитотоксичность, источник значительной обеспокоенности [ 31 , 32 ]. Более того, ЛНП распространяются за пределы места инъекции, в самые разные ткани, включая костный мозг [ 4 , 13 , 14 ], и это может повлиять на кроветворение.

Отчет о случае
Случай касается 38-летней женщины, которая получила вторую дозу Comirnaty ® в июле 2021 года. До появления симптомов она постоянно вела здоровый образ жизни и занималась такими видами спорта, как танцы на пилоне и гимнастика. Значимого семейного или патофизиологического анамнеза нет. Последовательные клинические и лабораторные оценки, проводимые параллельно с ее занятиями спортом (в 2016, 2017, 2019 годах - последний раз 13 апреля 2021 года), не дали никаких примечательных результатов.
Недавняя история болезни:
Первая доза Comirnaty ® , введенная 20 июня 2021 года, не вызвала заметных симптомов. Утром 20 июля 2021 года, на следующий день после введения второй дозы Comirnaty ® (оба введения происходили в общественных учреждениях), пациентка испытала значительный дискомфорт. Она проснулась с зажатой шеей и челюстью, шумом в ушах, тошнотой, диффузной болью, субфебрильной температурой, головной болью и потоотделением. Симптомы ухудшились в последующие дни, сопровождаясь бессонницей, повышенной чувствительностью к перепадам температуры и шуму. Пациентка обратилась к своему лечащему врачу и приняла кетопрофен лизиновую соль 80 мг (OKI ® ) и парацетамол 500 мг (Tachipirina ® ), что привело лишь к легкому и временному уменьшению симптомов. В связи с сохраняющимися симптомами 6 августа 2021 г. были проведены гематологические исследования, выявившие измененные показатели крови с нейтропенией и лимфоцитозом: лейкоциты 5230/мм³ (норма: 5000-10000/мм³), нейтрофилы 1400/мкл (норма: 1900-8000/мкл), что эквивалентно 26,8% (норма: 40-74%), лимфоциты 3390/мкл, что эквивалентно 64,8% (норма: 19-48%), повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 59 мм/час (норма для женщин <50 лет: ≤ 20 мм/час), трансферрин 233 мг/дл (норма для женщин: 250-380 мг/дл). Гемоглобин, тромбоциты, показатели функции печени и почек были в пределах нормы. Поскольку субъективные симптомы продолжали становиться все более инвалидизирующими, были проведены дополнительные обследования:
( i ) 8 сентября 2021 г. лабораторное исследование выявило легкую анемию (Hb 10,8 г/дл, нормальный диапазон: 12,3-15,3 г/дл), средний объем клеток (MCV) 103,6 фл (нормальный диапазон: 80-100 фл), нейтрофилы 990/мкл (нормальный диапазон: 1900-8000/мкл), что эквивалентно 22,9% (нормальный диапазон: 40-74%), повышенный лимфоцитоз (лимфоциты 70,4%, нормальный диапазон: 19-48%) и СОЭ 66 мм/час (нормальный диапазон для женщин <50 лет: ≤ 20 мм/час). Другие параметры, включая С-реактивный белок, факторы комплемента, ревматоидный фактор, антитела к щитовидной железе, были в пределах нормы; 1 октября 2021 г.
( ii ) лабораторные анализы подтвердили анемию (Hb: 10,4 г/дл, нормальный диапазон: 12,3-15,3 г/дл), нейтрофилы 1370/мкл (нормальный диапазон: 1900-8000/мкл), что эквивалентно 29% (нормальный диапазон: 40-74%), стойкий лимфоцитоз (лимфоциты 65,8%, нормальный диапазон: 19-48%), средний объем клеток (MCV) 103,4 фл (нормальный диапазон: 80-100 фл) и повышенную СОЭ 96 мм/час (нормальный диапазон для женщин <50 лет: ≤ 20 мм/час). Гомоцистеин, креатинкиназа и С-реактивный белок были в норме. Серологические тесты на гепатит, краснуху, Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, трепонему, токсоплазму, а также аутоантитела (ANA, ANCA, ENA, ADNA и антицитруллин) были отрицательными; на
( iii) 16 октября 2021 г. СОЭ составила 118 мм/час (нормальный диапазон для женщин в возрасте <50 лет: ≤ 20 мм/час). СОЭ постепенно увеличивалась с 6 августа по 16 октября и составила: 59-66-96-118 мм/час. Ревматологическое обследование 22 октября 2021 г. показало наличие поствакцинального воспаления после второй дозы Comirnaty ® (19 июля 2021 г.) с симптомами, включая артромиалгию, головную боль, субфебрильную температуру, ночную потливость и СОЭ 118 мм/час. Пациентке был поставлен диагноз ревматическая полимиалгия (РПМ)/васкулит крупных сосудов после вакцинации. Ей было рекомендовано пройти ПЭТ-сканирование с анализом поглощения стенкой крупных сосудов и стероидную терапию после этого. ПЭТ-сканирование от 15 ноября 2021 г. выявило интенсивное поглощение в медуллярном компоненте всего осевого и аппендикулярного скелета и диффузное повышенное поглощение в селезенке. Подозревая лимфопролиферативную патологию, была начата срочная гематологическая консультация, которая привела к гематологическому исследованию, аспирации костного мозга и биопсии 1 декабря 2021 г.
Клиническое обследование и диагностика:
Клиническое обследование не выявило поверхностной лимфаденопатии, живот и грудь были в норме. Пациент испытывал значительную диффузную боль и сильное потоотделение с начала октября, сохранявшиеся до начала химиотерапии, с коротким перерывом после терапии кортикостероидами. Анализ крови от 29 ноября показал Hb 9,1 г/дл, WBC 4030/мм³, нейтрофилы 1810/мм³, лимфоциты 2180/мм³, циркулирующие атипичные лимфоидные элементы, редкие незрелые миелоидные элементы, С-реактивный белок 2,18 мг/дл (норма: 0,3-1,0 мг/дл), уровень бета-2-микроглобулина (B2M) 2,7 мг/дл (норма: <0,2 мг/дл). Аспират костного мозга и биопсия выявили почти полную замену гемопоэтических компонентов массивным и распространенным инфильтратом бластных элементов (примерно 95% ядросодержащих клеток) с нерегулярными или расщепленными ядрами, характеризующимися следующим иммунофенотипическим профилем: TdT(+), CD34(+), CD79a(+), PAX5(+), CD20(-/+), CD10(+), MYC(-/+), CD3(-), CD5(-), Cyclin D1(-), CD23(-), pg53(-), MPO(-), остаточный гемопоэтический компонент, представленный разрозненными эритробластами и редкими дистрофичными мегакариоцитами. Иммунофенотипический профиль указал на предшественницу В-лимфоидной опухоли, а именно В-лимфобластный лейкоз/лимфому (согласно классификации ВОЗ). Пациентка начала назначенный протокол химиотерапии, достигла полной ремиссии и в настоящее время проходит поддерживающую терапию.

Обсуждение
Экспериментальное исследование генетической вакцины COVID-19 на животных с участием 28 мышей BALB/c, направленное на изучение патогенеза миокардита после вакцинации modRNA COVID-19, неожиданно дало важные сведения о канцерогенности этих продуктов [ 33 ]. Четырнадцать животных получили физиологический раствор, в то время как остальным внутривенно вводили вакцину modRNA (BNT162b2). Удивительно, но через два дня после ревакцинации (через 16 дней после первой) у одной из мышей наступила спонтанная смерть с выраженной органомегалией и распространенной злокачественной инфильтрацией сердца, легких, печени, почек и селезенки, что соответствует В-клеточной лимфобластной лимфоме. Это было отмечено всего в 14-недельном возрасте. Примечательно, что в информационном листе для модели ENVIGO BALB/c сообщается о нулевой частоте фоновых показателей лимфатического лейкоза [ 34 ]. Авторы утверждают, что, хотя окончательная причинно-следственная связь между вакциной modRNA и наблюдаемой лимфомой у животного не может быть установлена, временная последовательность событий предполагает ее участие в этом редком гематологическом новообразовании.
Несколько статей, в основном «Отчеты о случаях», описывают злокачественные новообразования, которые развивались в тесной временной связи с вакцинацией modRNA COVID-19. Всего было выявлено 28 исследований, 26 из которых были посвящены гемато-лимфопролиферативным заболеваниям. Среди отчетов о случаях 9 случаев В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, 11 с участием Т-клеточной линии, 6 с участием миелоидной линии и 2 случая, связанных с возникновением солидных опухолей. Краткое изложение представлено в Таблице 1 , Таблице 2 и Таблице 3 , в которых подробно описаны случаи с участием лимфоидной серии, классифицированной по фенотипам B и T, и миелоидной серии соответственно.

В подавляющем большинстве случаев наблюдается de novo начало пролиферативных нарушений, поражающих лимфоидную линию, охватывающее как фенотипы B, так и T. Вакцина Pfizer/BioNTech, по-видимому, является наиболее вовлеченной (16 случаев). Появление симптомов после вакцинации, как правило, было очень кратковременным, даже в течение нескольких дней, как это было показано, например, в случаях, описанных Крехером и др., Укишимой и др. и Пану и др. [ 44 , 45 , 47 ]. В одном случае острый лимфобластный лейкоз возник у 47-летней женщины, которая в течение двух лет находилась в состоянии ремиссии от В-клеточной лимфомы [ 39 ]. В двух случаях Т-клеточных лимфом наблюдался рецидив ранее хорошо контролируемых состояний (грибовидный мукоз и лимфоматоидный папулез) [ 47 ]. Примечательно, что в случаях лимфомы в четырех случаях наблюдалось начало в месте инокуляции [ 43 , 44 , 46 , 50 ], а в трех случаях заболевание проявилось в дренирующих лимфатических узлах (подмышечных и латеральных шейных) [ 35 , 38 , 48 ]. Интересный случай касается ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы, где быстрое прогрессирование наблюдалось после ревакцинации [ 42 ]. Пациент, ранее вакцинированный 2 дозами Comirnaty ® 5 и 6 месяцев назад, развил редкую форму лимфомы и прошел стадийную ПЭТ/КТ 8 сентября. Четырнадцать дней спустя пациент получил бустерную дозу той же вакцины в рамках подготовки к химиотерапии и повторил ПЭТ/КТ 30 сентября. Первичная ПЭТ/КТ выявила наличие гиперметаболических лимфатических узлов, в основном в надключичной, шейной и левой подмышечной областях, а также ограниченные гастроинтестинальные гиперметаболические поражения. Однако вторая ПЭТ/КТ выявила резкое увеличение узловых и гастроинтестинальных гиперметаболических поражений, а также асимметричную метаболическую прогрессию в шейной, надключичной и подмышечной областях.Что касается солидных опухолей, которые развились вскоре после вакцинации modRNA COVID-19, было зарегистрировано два случая: один касался 64-летней женщины с выраженной историей ранее удаленной кожной меланомы, которая рецидивировала на груди [ 52 ], а другой касался агрессивной саркомы, которая развилась в месте инъекции вскоре после второй дозы Moderna [ 53 ].
Потенциальные канцерогенные механизмы, вызываемые вакцинами COVID-19 modRNAБыло предложено несколько механизмов, посредством которых современные вакцины modRNA COVID-19 могут оказывать канцерогенное действие, вызывая как образование опухолей de novo , так и рецидив неопластических заболеваний в стадии ремиссии. Также очевидно, что генетический материал и полученный из вакцины спайковый белок оказывают значительное влияние на иммунную систему и могут поставить под угрозу иммунный надзор против измененных клеточных клонов таким образом, что это может привести к раку.
Ниже перечислены основные изменения, вызванные вакцинами против COVID-19 на основе modRNA, описанные в литературе и которые могут иметь онкогенный эффект:(я)Изменение ингибирующей иммунной контрольной точки, опосредованное белком запрограммированной клеточной смерти
1 (PD-1, CD279), который в основном обнаруживается на Т-клетках, зрелых В-клетках и других иммунных клетках. Повышенная экспрессия лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), наблюдаемая у вакцинированных людей, приводит к иммуносупрессии Т-клеток, что ухудшает надзор за раком [ 54 ].
(ii)Взаимодействие между субъединицей S2 белка-шипа и белками-онкосупрессорами p53, BRCA1 и BRCA2, которые регулируют нижестоящие гены в ответ на многочисленные клеточные стрессы и играют решающую роль в профилактике рака [ 55 ].
(iii)Нарушение сигнализации интерферона I типа (IFN), которая играет важную роль в воспалении, иммуномодуляции, распознавании опухолевых клеток и ответах Т-клеток [ 56 ]. Анализ дифференциальной экспрессии генов периферических дендритных клеток выявил резкое повышение регуляции IFN I и II типа у пациентов с COVID-19, но не у вакцинированных. Все это подтверждает возможность того, что генетические вакцины COVID-19 активно подавляют выработку IFN I типа, которые играют фундаментальную роль в иммунной реакции в ответ на множественные стрессоры, особенно вирусные инфекции и опухоли. При наличии вирусной инфекции выработка IFN I типа резко увеличивается, и IFN-α, высвобождаемый в лимфатических узлах, побуждает В-клетки дифференцироваться в плазмобласты и впоследствии, благодаря IL6, превращаться в плазматические клетки, секретирующие антитела. Что касается противоопухолевого действия IFN, это происходит как через прямые, так и через косвенные механизмы. Прямые эффекты включают остановку клеточного цикла, индукцию клеточной дифференциации, инициацию апоптоза и активацию естественных киллеров и CD8 + T-клеток. Косвенные противоопухолевые эффекты в основном обусловлены активацией факторов транскрипции, которые улучшают экспрессию по меньшей мере 150 генов, также участвующих в апоптозе.
(iv)Увеличение продукции трансформирующего фактора роста бета (TGF-β). Взаимодействие между белком-шипом SARS-CoV-2 и ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) вызывает высвобождение TGF-β такими клетками, как альвеолярные и тканевые макрофаги, эпителиальные клетки легких, эндотелиальные клетки и В-лимфоциты, способствуя эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT) [ 57 ]. Этот процесс может объяснить особую быстроту возникновения и развития опухолевых форм, возникающих после введения генетических вакцин COVID-19. Фактически, TGF-β является фактором роста, способным вызывать в уже дифференцированных клетках «регресс» к мезенхимальному состоянию (состояние, типичное для ранних стадий эмбриональной жизни) со способностью к метастазированию и большей биологической агрессивностью.(в)Наличие контаминации ДНК, инкапсулированной LNP, происходящей из остаточной плазмидной ДНК из ДНК-плазмид, используемых в процессе производства генетических вакцин modRNA Pfizer/BioNTech и Moderna [ 58 , 59 ]. Остаточная ДНК, обнаруженная в генетических вакцинах modRNA, имеет высокое число копий и содержит такие элементы, как: функциональные промоторы, открытые рамки считывания (ORF), точки начала репликации и последовательности ядерного нацеливания [ 59 ]. В случае генетической вакцины Pfizer/BioNTech такие плазмиды были сконструированы с использованием промотора-энхансера млекопитающих SV40- ori из онкогенного вируса Simian Virus 40 (SV40) вместе с последовательностью ядерного нацеливания (NTS) [ 58 , 59 ]. Этот совместимый с человеком промотор не требуется для экспрессии этих плазмид в системе экспрессии бактерий E. coli , и его присутствие крайне необычно, поскольку оно представляет значительный онкогенный риск, который не нужен для заявленной цели плазмиды. У FDA есть руководство для генетических вакцин на основе плазмидной ДНК, и хотя modRNA не определены как вакцины на основе ДНК, конструкция загрязняющих плазмид соответствует этому применению, и ожидается, что части загрязняющей плазмидной ДНК с эукариотическими промоторами и энхансерами будут представлять те же риски инсерционного мутагенеза. FDA рекомендует следующее: « Исследования биораспределения, персистенции и интеграции плазмид изначально рекомендовались для изучения того, подвергались ли субъекты испытаний ДНК-вакцин повышенному риску от долгосрочной экспрессии кодируемого антигена либо в месте инъекции, либо в эктопическом месте, и/или интеграции плазмиды. Теоретические опасения относительно интеграции ДНК включают риск возникновения опухолей, если вставка снижает активность супрессора опухоли или увеличивает активность онкогена. Кроме того, интеграция ДНК может привести к хромосомной нестабильности посредством индукции хромосомных разрывов или перестроек. ” [ 60 ]. Кроме того, присутствие загрязняющих плазмид намного превышает регулируемые пределы для загрязнения вакцин чистой ДНК [ 58 , 59 ]. Как недавно сообщили генетик рака профессор Бакхолтс [ 61 ] и токсиколог и молекулярный биолог Джанчи Линдси, доктор философии [ 62] перед Специальным комитетом по медицинским вопросам Сената Южной Каролины, это чрезвычайно серьезные и необъяснимые загрязнители вакцин modRNA Pfizer/BioNTech, поскольку они увеличивают вероятность того, что эти загрязняющие последовательности из этого онкогенного вируса, а также другие последовательности, содержащиеся в плазмидах и инкапсулированные в LNP, интегрируются в ДНК вакцинируемых с последствиями, которые трудно предсказать. Инсерционный мутагенез часто приводит к раку, и на самом деле давно известно, что генная терапия несет онкогенный риск, как признано FDA в их руководстве по вакцинам на основе плазмидной ДНК [ 60 ] и в предыдущих цитируемых исследованиях [ 23 , 24 , 25 ]. По словам Бакхолтса, срочность пандемического кризиса побудила фармацевтические компании пойти на некоторые «срезы», используя бактерии для массового производства вакцин modRNA. Последовательности ДНК SV40 происходят из плазмиды, разработанной для производства modRNA в бактериях, специально модифицированной для включения гена SPIKE . Pfizer/BioNTech попытались решить эту проблему, добавив фермент дезоксирибонуклеазу, чтобы разрезать плазмиду на миллионы мелких фрагментов. Однако, по словам профессора Бакхолтса, это на самом деле увеличило риски, поскольку чем больше фрагментов, тем больше вероятность того, что один из них поместится в геном и помешает работе важных генов. Профессор Бакхолтс и доктор Линдси выразили свою обеспокоенность по поводу теоретического, но вполне реального риска будущего рака у некоторых людей, в зависимости от того, где чужеродные фрагменты ДНК интегрируются в геном, потенциально нарушая гены-супрессоры или активируя онкогены. Фактически, как сообщалось ранее, вирус SV40 является известным онкогенным вирусом в неповрежденном состоянии [ 63 , 64 ]. Также существует дополнительная возможность обратной транскрипции модРНК в ДНК посредством обратной транскриптазной активности LINE-1, как ранее продемонстрировали Альден и др., особенно в таких тканях, как яички и яичники, а также костный мозг, которые богаты этим фактором транскрипции [ 59 , 65 ].(6)Роль иммуноглобулина подтипа IgG4 в уклонении рака от иммунного ответа. Ван и др. обнаружили, что В-лимфоциты, содержащие IgG4, и концентрация IgG4 были значительно увеличены в раковых тканях, а также в сыворотке пациентов с раком [ 66 ]. Оба показателя положительно коррелировали с худшими прогнозами и повышенной злокачественностью рака. В предыдущих работах сообщалось, что IgG4 вырабатывался локально в меланоме, играя важную роль в выведении опухоли из-под контроля иммунной системы и, следовательно, способствуя ее развитию [ 67 , 68 ]. Повышенная продукция IgG4 обычно связана с длительным воздействием антигенов, и сообщалось об их взаимодействии с антителами классов IgG и IgE через их Fc-домены [ 69 ]. IgG4 на самом деле наделен двойной ролью, так как он может подавлять или останавливать воспаление, конкурируя с воспалительным IgE за связывание с антигеном, в случае аллергии и инфекций, вызванных гельминтами и филяриатами, или, наоборот, IgG4 может приводить к серьезным аутоиммунным [ 70 ] и опухолевым заболеваниям, играя существенную роль в «иммунном уклонении» раковых клеток. Недавние исследования показывают, что повторные вакцинации modRNA против COVID-19 смещают реакцию антител в сторону подкласса IgG4 со снижением активности эффектора, зависящего от FcγR, и увеличением смертности в случае заражения COVID-19 [ 71 , 72 , 73 ]. В когортах здоровых работников здравоохранения было продемонстрировано, что через несколько месяцев после второй дозы антитела, специфичные к SARS-CoV-2, все больше состояли из невоспалительного IgG4, которые дополнительно усиливались третьей вакцинацией modRNA и/или инфекциями вариантов SARS-CoV-2 [ 72 ]. Антитела IgG4 среди всех специфичных к шипам антител IgG увеличились в среднем с 0,04% вскоре после второй вакцинации до почти 20% (19,27%) после третьей вакцинации [ 73 ]. В заключение следует сказать, что увеличение IgG4 после повторного введения вакцин modRNA не вызывает сомнений, и это вызывает серьезные опасения относительно участия IgG4 в «иммунном уклонении» раковых клеток.(vii)Включение m1Ψ в modRNA генетических вакцин вызывает сдвиг рибосомной рамки во время трансляции, что может привести к образованию многочисленных пептидных продуктов, которые экспрессируются по-разному у каждого человека [ 29 ]. Учитывая, что эти неопознанные пептиды могут иметь неизвестный антигенный и аутоиммунный потенциал, они представляют серьезный риск канцерогенеза, который следует тщательно исследовать.

Выводы
Разработка и широкое использование вакцин modRNA вызвали серьезную обеспокоенность во всем мире, что привело к неблагоприятным событиям и осложнениям как у здоровых людей, так и у людей с уже имеющимися заболеваниями. Сообщения об увеличении случаев различных видов рака [ 18 ], включая высокоагрессивные виды рака, называемые «турборак» [ 20 ], и неожиданные рецидивы рака после десятилетий ремиссии были независимо отмечены экспертами в области онкологии и исследователями по всему миру, и несколько публикаций подтверждают эти наблюдения [ 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 ]. Понимание механизмов, лежащих в основе канцерогенных эффектов вакцин modRNA COVID-19, имеет решающее значение. Изменения иммунной системы, в частности подавление Т-клеток, снижение продукции IFN типа I, вмешательство в гены и белки онкосупрессоров, ингибирование механизмов репарации ДНК и повышенная экспрессия белков клеточной смерти в Т-клетках являются ключевыми факторами, способствующими неопластической/онкогенной трансформации [ 54 , 55 , 56 ]. Повышенная продукция TGF-β, способствующая ЭПТ, может объяснить агрессивную природу наблюдаемых опухолей [ 57 ]. Кроме того, необходимо исследовать обнаружение опасного и необъяснимого загрязнения вакцин modRNA последовательностями плазмидной ДНК, полученными в процессе производства. Какова цель добавления промотора млекопитающих и ядерной нацеливающей последовательности из онковируса SV40 в плазмиду, используемую в процессе производства генетической вакцины Pfizer/BioNTech, предположительно предназначенной только для выращивания копий в бактериях, где промотор млекопитающих и, очевидно, ядерная нацеливающая последовательность не нужны? Такие очень тревожные вопросы должны быть надлежащим образом рассмотрены глобальными агентствами по безопасности и регулированию. Так же, как риск развития миокардита и перикардита после вакцинации modRNA COVID-19 был недавно признан [ 74], аналогичное внимание следует уделять оценке потенциального риска развития рака, связанного с генетическими вакцинами. Поскольку разработка вакцин modRNA также уже ведется для других заболеваний, и эта платформа планируется для замены существующей традиционной вакцинной платформы для детских вакцин, канцерогенный риск этих технологий, который давно известен платформе генной терапии, особенно для лейкемии и лимфомы, представляет собой область исследований, которую нельзя игнорировать, учитывая, что фундаментальный принцип медицины - « primum non nocere». Поэтому крайне важно проводить обширные фармакодинамические, фармакокинетические и генотоксичные оценки, а также популяционные наблюдательные исследования, чтобы оценить потенциальный канцерогенный риск, создаваемый генетическими вакцинами, и понять его патогенный механизм.

https://www.preprints.org/manuscript/202403.1661/v2