Начало:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3895360.html Канцерогены
Канцерогены и другие факторы окружающей среды тесно связаны с развитием рака.
Эти факторы, вероятно, являются следствием хронического повреждения клеток и повреждения митохондрий. См. Таблицу 3.
COVID-19, белок-шип и «турборак»
Опубликованные отчеты о случаях и сообщения в социальных сетях сообщают, что воздействие белка-шипа, особенно после вакцинации мРНК от COVID-19, связано с «турбораком» (гиперпрогрессирующим заболеванием). (60-69) К ним относятся новые виды рака, которые являются крайне злокачественными, часто у молодых пациентов и редких типов клеток/локаций, а также рецидивы опухолей у пациентов после ремиссии.
Также было высказано предположение, что длительный COVID-19 может предрасполагать выздоровевших пациентов к развитию рака и ускорять прогрессирование рака. (70)
База данных медицинской эпидемиологии Министерства обороны США (DMED) сообщила о 664%-ном увеличении злокачественных новообразований после развертывания вакцинации мРНК от COVID-19 в армии (до тех пор, пока эти данные не были ошибочно удалены). Эта информация теперь подтверждается анализом базы данных VAERS, которая продемонстрировала сильный «сигнал безопасности» для многих видов рака, но особенно для рака груди, толстой кишки, печени, легких и почек. (71) Тенденции смертности от рака в США (коды МКБ C00-D48) среди лиц в возрасте 15-44 лет продемонстрировали рост, который начался в 2020 году (1,7%) и существенно ускорился в 2021 году (5,6%) и 2022 году (7,9%). (72) Аналогичная тенденция была зарегистрирована в Великобритании. (73) Вероятно, что эта тенденция сохранится в 2023 и 2024 годах. Следует отметить, что рак в значительной степени является болезнью пожилых людей, и рост смертности от рака в этой молодой когорте пациентов вызывает тревогу. Недавнее японское исследование продемонстрировало значительное увеличение скорректированных по возрасту показателей смертности от рака в целом, а также некоторых конкретных типов рака, а именно лейкемии, а также рака яичников, предстательной железы, ротоглотки, поджелудочной железы и молочной железы.(74)
В этом исследовании некоторая избыточная смертность от рака наблюдалась в 2021 году после массовой вакцинации первой и второй дозами вакцины, и значительная избыточная смертность наблюдалась для всех видов рака после массовой вакцинации третьей дозой в 2022 году. Возрастающий риск рака с увеличением числа «прививок» может быть связан с увеличением иммуносупрессии, вероятно, вызванной иммунологическим импринтингом (антигенный грех).(75, 76)
Кроме того, системная токсичность спайкового белка (спикопатия) увеличивается с количеством вакцин.(77) Было высказано предположение, что SARS-CoV-2 преобразует нормальные клетки в раковые, модулируя центральные метаболические пути или препятствуя механизмам геномной целостности, следовательно, подавляя апоптотический аппарат и/или усиливая пролиферацию клеток. (70, 78) Вероятно, что снижение количества клеток CD8+ с нарушенным иммунным надзором играет важную роль в турбораке. Это может объяснить взрыв турборака после повторных «бустеров», а не первичной серии вакцин. Энгес и Бустос предложили гипотезу множественных ударов для объяснения повышенного риска рака, связанного с вакцинацией мРНК COVID. (79) Конкретные патогенные механизмы, с помощью которых SARS-CoV-2 и/или белок спайка приводят к повышенному опухолеобразованию, изучены недостаточно, однако существует несколько возможных механизмов. Белок спайка повреждает митохондрии и изменяет митохондриальную функцию; это может играть центральную роль в развитии и распространении раковых клеток. (80-83) SARSCoV-2 приводит к нарушению регуляции врожденного и адаптивного иммунитета. Истощение CD8+ и естественных клеток-киллеров снижает иммунный надзор и>
стр. 25
изменяет микроокружение опухоли, способствуя пролиферации опухоли и метастазам. (84)
Белок ретинобластомы (pRB) является белком-супрессором опухолей, который предотвращает чрезмерный рост клеток, ингибируя клеточный цикл до тех пор, пока клетка не будет готова к делению. Неструктурный белок 15 (Nsp15) коронавирусов индуцирует ядерный экспорт и убиквитинирование pRB, что приводит к его деградации через протеасомы. (85)
Для SARS-CoV-2 была выдвинута гипотеза о втором потенциальном онкогенном механизме, заключающемся в деградации белка-супрессора опухолей p53, опосредованной NSP 2 и Nsp3. (86)
Белок открытой рамки считывания 8 (ORF8) SARS-CoV-2 взаимодействует с p62, основным аутофагическим грузовым рецептором, тем самым ингибируя аутофагию. (87) Цзян и др. сообщили, что спайковый белок локализуется в ядре и ингибирует восстановление повреждений ДНК, препятствуя привлечению ключевых белков репарации ДНК BRCA1 и 53BP1 к месту повреждения. (88)
Спайковый белок нарушает сигнализацию IFN I типа, увеличивая риск рака, поскольку сигнализация IFN I типа подавляет пролиферацию раковых клеток, останавливая клеточный цикл, отчасти за счет повышения регуляции p53 и различных ингибиторов циклинзависимой киназы. (89, 90) Метаболическое перепрограммирование является отличительной чертой SARS-CoV-2, и это может играть роль в онкогенезе.
Метаболическое перепрограммирование включает аминокислотный и липидный метаболизм, углеводный и энергетический метаболизм, а также пути, связанные с иммунитетом. (70)
Совсем недавно ДНК-плазмиды вируса обезьян 40 (SV40) были выделены во флаконах вакцин COVID-19 (сообщения в социальных сетях).
SV40 является известным онкогенным вирусом. (91)
Антитела IgG4 индуцируются повторной вакцинацией от COVID-19. (92, 93) IgG4 играет важную роль в уклонении рака от иммунного ответа. (94-96)
IgG4 индуцирует толерогенные макрофаги, подобные M2, и коррелирует с прогрессированием заболевания при раке толстой кишки. (97)
Кроме того, Занг и др. продемонстрировали, что сочетание глутатиона и IgG4 способствует росту опухоли посредством эффекта реакции Fc-Fc между IgG4 и другими подтипами IgG, связанными с тканями, что приводит к локальной иммуносупрессии. (98)
У пациента с раком может быть сложно установить причинную роль с SARS-CoV-2/шиповым белком. Однако опухоль можно окрасить на шиповой белок, установив эту причинную связь. Поскольку эти «турбо» раковые опухоли часто бывают крайне злокачественными, предлагается агрессивное лечение, включающее рекомендации, предлагаемые в этой монографии.>
стр. 26
стр. 27
стр. 28
стр. 29
стр. 30
Сигнальные пути рака
Сигнальные пути являются основной системой, в которой клетки регулируют различные физиологические процессы и реагируют на внешние стимулы. Обычно клетки имеют полный набор регуляторных механизмов для инициирования и/или ингибирования приема сигнала, каскадной передачи и, в конечном счете, экспрессии генов, но в раковых клетках сигнальный путь обычно чрезмерно активируется, и баланс нарушается.
Почти все нутрицевтические и повторно используемые препараты, перечисленные в этом документе, обладают противораковыми эффектами, способствуя и/или ингибируя передачу сигнала посредством целенаправленной регуляции множественных связей в важных сигнальных путях.
Наиболее значимые пути включают в себя следующее:
Путь гексокиназы-2 (HK2)
В 1977 году Пит Педерсен выделил метаболический дефект, ответственный за эффект Варбурга: захват нормальной гексокиназы гексокиназой II (HK2), за которым последовало ее массивное перепроизводство. (7, 150) Гексокиназа является первым шагом в гликолизе в цитоплазме. Раковые клетки переключились на эмбриональную форму гексокиназы (HK2), которая затем транслоцируется из цитоплазмы во внешнюю митохондриальную мембрану, где она прикрепляется к потенциалзависимому анионному каналу (VDAC). (151-153) VDAC представляет собой порообразное отверстие во внешней мембране, участвующее в перемещении питательных веществ и сигнальных молекул в митохондрии и из них. HK2 является основной связанной изоформой гексокиназы, экспрессируемой в раковых клетках, которые демонстрируют эффект Варбурга. Располагаясь на внешней митохондриальной мембране, HK2 помогает увековечить раковые клетки, избежать ингибирования продукта и получить преимущественный доступ к вновь синтезированному АТФ для фосфорилирования глюкозы. (154) Присоединение HK2 к VDAC на внешней митохондриальной мембране создает состояние устойчивости к апоптозу и выводит АТФ из митохондрий в цитоплазму для поддержки гликолиза. При связывании с HK2 ворота VDAC «запираются», предотвращая высвобождение цитохрома и тем самым предотвращая апоптоз и эффективно увековечивая клетку.
Несколько препаратов нацелены на HK2, отделяя фермент от внешней митохондриальной мембраны; к ним относятся 3-бромпируват, куркумин, ресвератрол и его производные птеростильбен и кверцетин.
Путь p53(путь подавления опухолей). (155)
Путь p53 активируется сенсорными киназами, которые отслеживают ДНК клетки на предмет повреждений или ошибок. При обнаружении повреждения они фосфорилируют фактор ядерной локализации белка-супрессора опухолей p53, позволяя ему перемещаться в ядро клетки и начинать экспрессировать p21, p16, p15 и p19; это активирует путь остановки клеточного цикла, инициируя восстановление ДНК и предотвращая деление клеток. Если считается, что восстановление не удалось, экспрессируются BAX, BAK и/или PUMA, среди прочих, инициируя каскад митохондриальной каспазы, который запускает апоптоз.
Путь TGF-β.
Путь TGF-β играет решающую роль в регуляции роста клеток, дифференциации и апоптоза. (156) При связывании с рецепторами клеточной поверхности TGF-β активирует факторы транскрипции SMAD, что приводит к подавлению антиапоптотических генов и активации проапоптотических генов. Этот путь действует как супрессор опухолей, способствуя апоптозу в аномальных клетках и подавляя рост предраковых клеток. Дефекты в этом пути могут привести к неконтролируемому росту клеток и развитию рака.>
стр. 31
Сигнальный путь Wnt.
Путь Wnt/бета-катенин представляет собой семейство белков, которые участвуют во многих жизненно важных клеточных функциях, таких как регенерация стволовых клеток и органогенез.
Сигнальный путь Wnt играет решающую роль в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток. (157) В нормальных условиях сигнальный путь Wnt поддерживает баланс между пролиферацией клеток и апоптозом для обеспечения здорового роста тканей. Однако, когда путь активируется чрезмерно или ненадлежащим образом, это может привести к развитию рака. Активация Wnt наблюдалась при злокачественных новообразованиях молочной железы, легких и кроветворной системы и способствует рецидиву опухоли. (158) Путь Wnt пересекается с путями Notch и Sonic Hedgehog, что имеет значение для терапевтических вмешательств при раке.
Сигнальный путь Notch.
Сигнальный путь Notch - это сигнальный механизм, который играет роль в дифференциации клеток, пролиферации и апоптозе. (159)
Нарушения в пути Notch, такие как мутации в рецепторах Notch или лигандах, могут привести к нарушению регуляции пролиферации и дифференциации клеток, способствуя развитию рака.
Сигнальный путь Notch играет решающую роль в развитии рака толстой кишки; нацеливание на путь Notch может сенсибилизировать рак толстой кишки к различным адъювантным агентам. (160)
Сигнальный путь PI3K/AKT.
Сигнальный путь фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) связан как с контролем роста, так и с метаболизмом глюкозы.
Активация сигнального пути PI3K/AKT происходит, когда рецепторы факторов роста на поверхности клетки связываются со своими лигандами, вызывая активацию PI3K. (161) После активации AKT фосфорилирует и ингибирует активность проапоптотических белков, таких как BAD и FOXO. AKT также активирует mTORC1, который регулирует клеточный метаболизм и способствует выживанию клеток, стимулируя экспрессию антиапоптотических генов Bcl-2 и Bcl-xL.
Путь Hedgehog
Hedgehog (Hh) - один из немногих сигнальных путей, который часто используется в процессе развития для межклеточной коммуникации. (162)
Hh важен для органогенеза почти всех органов млекопитающих, а также для регенерации и гомеостаза. Кроме того, сигнализация Hh нарушается при различных типах рака. Мебендазол снижает активность пути Hedgehog, который распространен при глиомах, меланомах, раке легких, раке яичников и колоректальном раке. (163)
Путь инсулинового фактора роста-1 (IGF-1).
Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) вырабатывается в основном печенью как эндокринный гормон, а также в тканях-мишенях паракринным/аутокринным образом. Сигнализация IGF-1 в основном опосредуется связыванием с его специфическим рецептором, рецептором инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), что приводит к активации сигнального пути AKT, что приводит к росту клеток, пролиферации и ингибированию запрограммированной гибели клеток. Повышенный уровень циркулирующего IGF-1 является установленным фактором риска для многих типов рака, тогда как снижение уровня IGF-1 связано с более низкой заболеваемостью раком.>
стр. 32
Иммунитет к раку
Воспаление является неотъемлемой опорой иммунной защиты. Однако хроническое воспаление считается отличительной чертой возникновения и прогрессирования рака. Хроническое воспаление демонстрирует потенциал для того, чтобы вызывать сложные изменения на молекулярном, клеточном и органном уровне и тем самым изменять микроокружение опухоли (МКО). Раковые клетки часто секретируют несколько факторов роста, которые стимулируют миелопоэз и привлекают миелоидные клетки в МКО (см. Рисунок 3). (164, 165)
Таким образом, МКО различных видов рака характеризуются высокой инфильтрацией моноцитов, макрофагов, гранулоцитов и дендритных клеток. Большинство миелоидных клеток в МКО присутствуют в незрелой форме; однако факторы роста, полученные из рака, модифицируют эти миелоидные клетки в клетки, которые поддерживают канцерогенез, усиливая пролиферацию, миграцию и метастазирование и обеспечивая выживание раковых клеток и уклонение от иммунного ответа. Таким образом, в дополнение к нарушениям апоптоза, у пациентов с раком наблюдаются нарушения иммунитета, при которых иммунная система не распознает раковую клетку как чужеродную. Клетки на рисунке 3 играют важную роль в изменении TME и содействии канцерогенезу.>
стр. 33
Миелоидные супрессорные клетки (MDSC)
Установление первичных опухолевых клеток в отдаленных органах, называемое метастазами, является основной причиной смертности от рака. Несмотря на «лечебную» резекцию первичной опухоли, у многих пациентов на момент постановки диагноза наблюдаются диссеминированные опухолевые клетки. Опухолевые клетки можно обнаружить в костном мозге онкологических пациентов во время их первичной резекции опухоли. (166)
У этих пациентов могут развиться явные метастазы спустя месяцы, годы или даже десятилетия. Этот латентный период, в течение которого раковые клетки не растут и остаются в состоянии покоя или равновесия, известен как «раковый покой». Хронология метастатического покоя регулируется взаимодействиями между опухолью, ее микроокружением, ангиогенезом и опухолевыми антигенспецифическими ответами Т-клеток.
Одним из таких медиаторов покоя являются миелоидные супрессорные клетки (MDSC), количество которых в инфильтрирующих опухолях было связано со стадией рака, степенью злокачественности, выживаемостью пациента и метастазами при широком спектре опухолевых патологий (см. Рисунок 4). (167, 168)
Обширные исследования выявили роль MDSC в ускользании опухоли от адаптивных и врожденных иммунных реакций, что способствует прогрессированию опухоли и метастазированию. (167, 169-173)
Иммунитет хозяина через опухолеспецифические цитотоксические Т-лимфоциты может контролировать диссеминированные опухолевые клетки>
стр. 34
рост, приводящий к спящему поражению, которое может находиться в состоянии стазиса в течение многих лет или десятилетий, пока не выйдет из состояния покоя в связи с увеличением MDSC, обращающих вспять реакции Т-клеток хозяина. MDSC способствуют иммунному уклонению, вызывая дисфункцию Т-клеток посредством продукции активных форм кислорода, аргиназы-1 (ARG1) и синтазы оксида азота (NOS). ARG1 гидролизует внеклеточный L-аргинин в мочевину и орнитин. L-аргинин необходим для пролиферации Т-клеток, продукции цитокинов и экспрессии рецептора Т-клеток. (174) MDSC могут не только ингибировать клональную экспансию активированных эффекторных Т-клеток, но и индуцировать опухолеспецифические Treg-лимфоциты для дальнейшего установления и поддержания толерантности Т-клеток у хозяина, имеющего опухоль. (172, 175, 176) Кроме того, путем снижения уровня интерферона, сверхэкспрессии воспалительных цитокинов и создания дырявой сосудистой сети путем сверхэкспрессии матриксной металлопротеиназы 9 и других факторов ремоделирования, которые нарушают целостность внеклеточного матрикса и базальной мембраны, MDSC способствуют инвазии раковых клеток. (171)
Т-регуляторные клетки (Treg).
Tregs, универсально маркированные CD4+CD25+Foxp3+CD127low/−, дифференцируются от традиционных Т-лимфоцитов. (177-180) Для поддержания иммунного гомеостаза клетки Treg подавляют аномальные или чрезмерные иммунные реакции на собственные и чужеродные антигены. Подавляя противоопухолевый иммунный ответ эффекторных Т-клеток, естественных клеток киллеров и дендритных клеток, клетки Treg способствуют росту и распространению опухолей в TME. (178, 180, 181) Неблагоприятный прогноз связан с высокой инфильтрацией Treg-клеток в TME у пациентов с различными типами рака. (181-187)
Клетки Treg вызывают подавление иммунитета за счет продукции иммуносупрессивных цитокинов, потребления рецепторов интерлейкина-2/ ИЛ-2, модуляции экспрессии CD80 и CD86 дендритными клетками и прямого уничтожения эффекторных Т-клеток. (181) Treg также вносят значительный вклад в ангиогенез через путь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)/VEGFR.
Естественные клетки-киллеры (NK-клетки).
NK-клетки являются наиболее важными клетками врожденной иммунной системы, борющимися с раком. NK-клетки играют жизненно важную роль в распознавании и реагировании на аномальные клетки, включая раковые и инфицированные клетки, в иммунной системе. T-клетки обладают T-клеточными рецепторами (TCR), которые позволяют им связывать комплексы MHC-I-пептид на поверхности клетки, что определяет, будет ли инициирован иммунный ответ. Происходят сбои в экспрессии комплекса транспортера, связанного с процессингом антигена (TAP), и β2-микроглобулина; это вызывает потерю способности MHC-I к транспорту и поверхностной презентации собственного антигена, что приводит к неспособности NK-клетки уничтожить раковую клетку.
Опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ).
Макрофаги, рекрутированные из циркулирующих моноцитов в опухоли и находящиеся под влиянием наличия рака для содействия злокачественности опухоли и прогрессированию, часто называются макрофагами, ассоциированными с опухолью (TAM) (см. Рисунок 5). (188-190)
Макрофаги делятся на подгруппы M1 и M2 на основе морфологической, фенотипической и функциональной изменчивости. Было показано, что макрофаги M2 обладают проопухолевыми характеристиками и способствуют развитию опухоли и метастазированию, тогда как макрофаги M1 играют важную роль в противоопухолевом иммунитете и в значительной степени опосредуют провоспалительную активность в микроокружении опухоли (TME). (190-192) В метастатических опухолях макрофаги имеют разные>
стр. 35
фенотипы и функции первичных опухолей и часто называются макрофагами, ассоциированными с метастазами (МАМ).
TAM в основном возникают из моноцитов, полученных из костного мозга, при этом хемокин CCL2, вырабатываемый опухолевыми клетками, является основным фактором набора. Моноциты, полученные из костного мозга, включают как классические моноциты, так и моноцитарные MDSC (M-MDSC), (193) и имеют решающее значение для негативной регуляции иммунных реакций. (194, 195) Иммунная система склоняется к ответу, способствующему развитию опухоли, из-за высвобождения IL-10 MDSC, который подавляет секрецию IL-12 макрофагами. Макрофаги также заставляют MDSC вырабатывать больше IL-10, что повышает уровни IL-6 и TNF- в макрофагах. (194) Сообщалось, что MDSC IL-6 повышается опухолевыми клетками, и наоборот. (194) Соотношение опухолевых клеток к MDSC и макрофагам контролирует воспаление в солидных опухолях, и взаимодействия между этими клетками могут радикально изменить воспалительную среду в микроокружении опухоли. (191, 194) Высокая инфильтрация макрофагов в солидных опухолях человека связана с плохими клиническими исходами. (190-192, 194-203) Аналогичным образом, экспрессия факторов роста макрофагов или их хемоаттрактантов, таких как CSF1 и CCL2, в опухолях или в кровотоке часто связана с плохим прогнозом. (188) TAM являются важнейшими и доминирующими иммунными клетками в TME и вносят значительный вклад в прогрессирование опухоли, способствуя ангиогенезу, опосредуя иммуносупрессию опухоли путем ингибирования функции Т-клеток, они секретируют хемокины, которые способствуют привлечению регуляторных Т-клеток в микросреду опухоли и способствуют интравазации опухолевых клеток посредством экспрессии VEGF (см. Рисунок 5). TAM активируются медиаторами, секретируемыми из инфильтрирующих опухоль лимфоцитов, таких как Th2, Treg-клетки, IL-10, TGF-β. (204) Снижая противоопухолевый иммунитет, регуляторные Т-клетки Foxp3+ (Treg) и TAM способствуют росту опухолей. Исследователи определили, что TAM и Tregs ответственны за прямое уклонение опухоли от иммунного ответа. (205)
TAM и Tregs объединяются, образуя клеточную сеть, которая частично избыточна и способствует устойчивости иммуносупрессии опухоли, а также устойчивости к иммунотерапии. (191, 205)
ТАМ играют важную роль в метастазах опухолей. (206)
Фибробласты, ассоциированные с раком, образуются в результате мезенхимального перехода эндотелиальных клеток во время роста опухолей и секретируют белок теплового шока-90 альфа (Hsp90α), который способствует поляризации M2 и поддерживает иммуносупрессивную среду. (207) Секретируя различные медиаторы, которые изменяют опухоль, стимулирующую TME, TAM могут ускорять рост опухолей. Проангиогенные факторы роста, такие как VEGF, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF) и трансформирующий фактор роста- (TGF-), NF-kB-опосредованные факторы, которые предотвращают апоптоз, и проангиогенные факторы роста (198), которые способствуют миграции раковых клеток и метастазированию. (191)
TAM также могут увеличивать стволовость опухоли, что повышает регуляцию высвобождения иммуносупрессивных цитокинов, таких как IL-1ra. (191, 208) Высвобождая факторы роста, такие как рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который стимулирует пролиферацию раковых клеток, TAM могут напрямую управлять пролиферацией раковых клеток. (209)
При гепатоцеллюлярной карциноме активная сигнализация Wnt/-катенина, вызванная большим количеством вторгающихся макрофагов, может способствовать пролиферации клеток-предшественников опухоли, а целенаправленное сокращение макрофагов может снизить Wnt и замедлить рост опухоли. (210)>
стр. 36
ПРОДОЛЖЕНИЕ:
https://budetlyanin108.livejournal.com/3896378.html