Обзор терапевтического потенциала силимарина при раке: биоактивный полифенольный флавоноид (ч.1)
Основные моменты
- •Силимарин, экстракт семян расторопши , использовался для лечения ряда заболеваний.
- •Силимарин и его аналоги эффективны для лечения и профилактики рака.
- •Действие силимарина характеризуется модуляцией молекулярных сигнальных путей при различных видах рака.
- •Результаты этого исследования могут быть полезны для лучшего понимания силимарина как противоракового препарата .
Многочисленные исследования, в том числе in vitro, in vivo, доклинические, клинические и эпидемиологические исследования, показали, что флавоноид силимарина оказывает всестороннее профилактическое и терапевтическое действие на целый ряд воспалительных заболеваний, включая рак. Силимарин обладает ярко выраженной противораковой активностью благодаря различным механизмам, включая модуляцию апоптоза in vitro и выживаемость in vivo. Химиопротекция силимарина и его компонентов предполагает, что они могут быть многообещающими терапевтическими агентами при различных типах рака. В этом обзоре основное внимание уделяется эффектам силимарина in vivo и in vitro при различных видах рака, а также исследуются сигнальные пути, которые модулируются этим соединением.
Химическая структура силимарина и его компонентов показана на рис. 1 .
Силибинин с сильными противовоспалительными, антиоксидантными и антифибротическими характеристиками известен как потенциальное лекарство, особенно для лечения рака и хронических заболеваний печени ( Federico, Dallio, & Loguercio, 2017 ). Кроме того, смола и гистамин входят в число важных соединений, содержащихся в расторопше, которые уже давно используются в традиционной медицине для лечения запоров и снижения температуры ( Samsam Shariat, 2007 ). Благоприятные эффекты силимарина вызваны стимуляцией повышения активности ферментов поджелудочной железы , включая липазу , амилазу и протеазу, а также повышением функции пищеварительных ферментов .в клетках слизистой оболочки кишечника ( Srinivasan, 2005 ). Кроме того, фенольные соединения растения уменьшают количество патогенных микробов и предотвращают потерю питательных веществ в кишечнике, тем самым улучшая здоровье кишечника и всасывание питательных веществ ( Francois, 2001 ). С другой стороны, показано, что растительные флавоноиды и антиоксиданты могут играть главную роль в улучшении иммунной системы ( Khazaei, Seidavi, & Bouyeh, 2022 ). Более того, силимарин веками использовался в качестве естественного средства для лечения заболеваний желчевыводящих путей, нарушений менструального цикла и варикозного расширения вен ( Karimi, Vahabzadeh, Lari, Rashedinia, & Moshiri, 2011).). В связи со сложностью всасывания и метаболизма силимарина его основные эффекты на организм до конца не выяснены. Эффекты, вызывающие апоптоз силимарина, также указывают на его противораковый потенциал. Поэтому большая часть исследований была проведена по применению силимарина при различных онкологических заболеваниях (включая рак молочной железы, рак предстательной железы и др.), сахарном диабете, заболеваниях печени, сердечных расстройствах и неврологических заболеваниях (Fallah et al., 2021 , Gillessen and Schmidt, 2020 , Haddadi et al., 2020 , Wang et al., 2023 ). Общие цели текущего исследования - выявить терапевтические эффекты силимарина и его потенциальные механизмы при различных типах рака человека, включая рак желудочно-кишечного тракта, кожи, молочной железы и шейки матки.
2 . Биодоступность и метаболизм силимарина
Несмотря на многочисленные полезные эффекты силимарина, его фармацевтическое применение ограничено плохой растворимостью в воде (<50 мкг/мл), низкой проницаемостью и нестабильностью в физиологической среде (быстрое всасывание в желудке) ( Bijak, 2017 ; J.-n Ю и др., 2010 ). Сообщается, что пероральная биодоступность силибинина находится на уровне 0,95% на крысиных моделях ( Wu, Lin, Hung, Chi, & Tsai, 2007 ). Хотя клинические испытания показали, что силимарин безопасен в высоких дозах (более 1500 мг/день) для людей, фармакокинетические исследования показывают его плохое всасывание, быстрый метаболизм и плохую биодоступность ( Javed, Kohli, & Ali, 2011 ). Скоростьвсасывание силибина в желудочно-кишечном тракте составляет 20-50 % ( Chu et al., 2011 ). Это может быть связано с высокой реакционной способностью силибина с конъюгацией фазы II, малой проницаемостью через эпителиальные клетки кишечника, плохой растворимостью в воде и быстрым выведением с желчью и мочой ( Javed et al., 2011 ). Тем не менее последние достижения в области систем доставки лекарств позволили противодействовать низкой биодоступности силимарина и получить хорошие терапевтические результаты для улучшения его биологической активности.Силимарин (силибин) подвергается обширной энтерогепатической циркуляции после перорального приема. Согласно исследованиям, его период полураспада составляет примерно 6 часов ( Saller, Brignoli, Melzer, & Meier, 2008 ). После перорального приема 3-8 % силибина выводится в интактной форме с мочой, и около 80 % силибина (в форме конъюгации с желчью) выводится из организма (Morazzoni et al., 1993, Saller et al., 2008 ). Силибин метаболизируется в печени в ходе биотрансформации как фазы I, так и фазы II (фаза I играет незначительную роль) ( Javed et al., 2011).). Кроме того, конъюгированный статус силибина является наиболее распространенной формой в системном кровотоке, и на основании предыдущих исследований только 10-17 % общего силибина в плазме могут быть обнаружены в виде свободного и неконъюгированного (Calani et al., 2012, Weyhenmeyer et al . ., 1992 ). В связи с этим Jancova et al. провели исследование с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и сообщили, что силибин метаболизируется CYP450 2C8 in vitro в метаболиты, включая O-деметилатсилибин, а также моно- и дигидроксисилибин, о которых сообщалось в другом исследовании с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (LC -MS) ( Гунаратна и Чжан, 2003 , Янчова и др., 2007 ).
3 . Наноформула силимарина: возможные решения против низкой биодоступности
Основным недостатком силимарина для низкой эффективности лечения является его низкая биодоступность. Поэтому были проведены исследования для улучшения использования силимарина в области терапии, включая инкапсуляцию силимарина в липосомы, мицеллы , полимерные наночастицы, твердые липидные наночастицы и солюбилизацию в собственной микроэмульгирующей системе доставки лекарств (SMEDDS) ( Chang et al., 2014 г. , Ван и др., 2023 г. , Ян и др., 2015 г. , Ян и др., 2015 г.). В связи с этим El-Samaligy et al. представила гибридные липосомы силимарина для буккального введения после изучения их стабильности и гепатопротекторной эффективности in vivo. Гибридные липосомы силимарина привели к значительному снижению уровней трансаминаз по сравнению с перорально вводимой суспензией силимарина, что было подтверждено с помощью гистопатологического подхода ( El-Samaligy, Afifi, & Mahmoud, 2006 ). В исследовании Elmowafy и коллагена было показано, что липосомы, нагруженные силимарином, значительно увеличивают поглощение силимарина клетками по сравнению с его свободной формой ( Elmowafy et al., 2013 ). В недавнем исследовании сообщалось, что всасывание мицелл, нагруженных силимарином, выше, чем свободного силимарина, в кишечнике на модели in vivo.Джавед и др., 2011 ). Кроме того, некоторые исследования показали, что комбинация силимарина с другими флавоноидами может оказывать синергетический эффект против раковых клеток ( Nafees et al., 2018 ). В другом исследовании были разработаны нагруженные силимарином (SM) липосомы, содержащие соль желчи (SM-Lip-SEDS), которые показали повышенное высвобождение лекарственного средства in vitro по сравнению с порошком SM ( Yang, Zhao, Zhang, et al., 2015 ). . Кроме того, Ян и коллеги сообщили об улучшении растворения и биодоступности силимарина, доставляемого твердой дисперсией, приготовленной с использованием сверхкритических жидкостей ( Янг, Чжао, Фенг и др., 2015 ). В последнее время тесты на растворение in vitro и фармакокинетическиебыли проведены исследования твердой дисперсии силимарина после перорального приема ( Xu et al., 2022 ). В последнем исследовании Onodera et al. сообщили, что гидроксипропил-β-циклодекстрин усиливает пероральное всасывание наночастиц силимарина, приготовленных с использованием кристаллизатора непрерывного действия PureNano™ ( Onodera, Hayashi, Motoyama, Tahara, & Takeuchi, 2022 ). Имеющиеся исследования по использованию инкапсулированного силимарина против рака обобщены в таблице 1. .
Все генетические , метаболические, профессиональные и экологические факторы влияют на возникновение и развитие рака. Кроме того, питание также является важным фактором в этой взаимосвязи, поэтому сообщалось о низкой распространенности рака в странах с диетой, богатой молочными продуктами., овощи и низкое потребление мяса ( Shaikh, Braakhuis, & Bishop, 2019 ). Фрукты и овощи содержат фитохимические вещества с антиканцерогенными свойствами, включая витамины , алкалоиды и фенольные соединения ( Huang et al., 2009 ). В связи с этим огромный объем исследований in vivo , in vitro и на людях свидетельствует о профилактическом и терапевтическом эффекте полифенолов против развития рака. В последние годы благотворное влияние природных полифенолов на рак широко изучается, и они рассматриваются в качестве потенциальных терапевтических кандидатов для лечения рака ( Atanasov, Zotchev, Dirsch, & Supuran, 2021).). Согласно опубликованным отчетам, компоненты растительного происхождения регулируют многие важные биологические процессы , воздействуя на различные мишени на молекулярном уровне ( Tewari et al., 2018 ). В настоящее время стратегия химиотерапии используется в виде использования либо природных, либо химических веществ в качестве подхода для подавления или замедления онкологического процесса с минимальным токсическим воздействием на естественные клетки ( Fallah et al., 2021).). Среди них расширяется обращение к изучению и применению растительных и натуральных веществ в лечении и лечении рака. Кроме того, использование фитотерапии может снизить устойчивость к химическим препаратам, с которой мы чаще всего сталкиваемся при лечении рака. Важность использования продуктов растительного происхождения при лечении различных заболеваний очевидна по большому количеству препаратов, полученных из природных веществ (40 % одобренных химиотерапевтических препаратов извлекаются из растений и 70 % из них используются для лечения рака) (Fallah et al . др., 2021 ). Данные расширенной литературы предполагают, что потребление диеты, богатой фруктами и овощами, в основном из-за вклада природных полифенолов, может снизить заболеваемость раком ( Briguglio et al., 2020).). Наряду с другими распространенными полифенолами, такими как ресвератрол и куркумин , силимарин/силибин также широко изучается при лечении различных видов рака ( Koltai & Fliegel, 2022 ). Основные характеристики полезных эффектов силимарина/силибинина связаны с их антиоксидантными, противовоспалительными и антипролиферативными свойствами. Эти соединения могут быть вовлечены в лечение рака с модуляторными механизмами, включая модуляцию клеточных процессов, связанных с клеточной пролиферацией , выживанием, дифференцировкой и миграцией ( Briguglio et al., 2020).). Хотя использование полифенолов дает многообещающие результаты в профилактике и лечении рака, но, учитывая низкую биодоступность таких соединений, что является важным ограничением, комбинированное использование химических препаратов и растений может дать более приемлемые результаты (Heenatigala Palliyage, Singh, Ashby) . , Тивари и Чаухан, 2019 г. ). Сообщалось , что некоторые фитохимические вещества, включая ресвератрол, ликопин или силибинин, обладают противоопухолевой активностью наряду с относительно низкой токсичностью для нормальных клеток. Поэтому их можно назначать в сочетании с химическими противоопухолевыми препаратами, и они могут давать синергетический эффект при лечении рака (SH Kim et al., 2019 ). Многие лекарственные травы на основе in vivo и in vitroв последние годы проводятся исследования различных видов рака. В текущей статье в PubMed (PubMed Central) был проведен поиск по ключевым словам «силимарин» и «рак», в результате чего было найдено 782 статьи по этому поводу. Поскольку во множестве исследований сообщалось о противораковых эффектах природных полифенолов ( Kousar et al., 2012 , Koushki et al., 2018 , Koushki et al., 2018 ), в текущем обзоре обобщены недавние открытия об антиканцерогенных свойствах силимарина. /silybin и обсудили механизмы действия, основанные на данных эпидемиологических исследований, лабораторных экспериментов и клинических испытаний .
ПРОДОЛЖЕНИЕ: https://budetlyanin108.livejournal.com/3558027.html