Открытие внутриклеточной молекулы-мишени, опосредующей противораковый эффект ивермектина

[budetlyanin108]

Благодаря совместным исследованиям Медицинского университета Иватэ и Мемориального научно-исследовательского института Сатоши Омуры Университета Китасато мы впервые в мире обнаружили молекулу-мишень в клетках человека, которая напрямую связывается с противопаразитарным препаратом ивермектином.
Ожидается, что результаты этого исследования будут способствовать разработке новых противоопухолевых и противовирусных препаратов.

Ивермектин подавляет передачу сигналов Wnt/β-катенина путем связывания с TELO2, регулятором киназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназой.

• Ивермектин физически взаимодействует с TELO2
• •TELO2 опосредует ингибирование передачи сигналов Wnt/β-катенина ивермектином
• •Ивермектин снижает уровни белка PIKK и нижестоящую передачу сигналов

Резюме



Ивермектин (IVM), противогельминтное средство, производное авермектина, специфически связывается с глутамат-зависимыми хлорид-ионными каналами (GluCls), вызывая паралич у беспозвоночных. IVM также проявляет другие биологические активности, такие как ингибирование пути Wnt/β-catenin у позвоночных, которые не обладают GluCls. Это исследование показало, что аффинная очистка с использованием иммобилизованного IVM B1a выделяет TELO2, кофактор киназ, родственных фосфатидилинозитол-3-киназе (PIKK), в качестве специфического белка, связывающего IVM B1a. ТЕЛ 2 _нокдаун снижал цитоплазматический β-катенин и транскрипционную активацию β-катенина/TCF. IVM B1a связывается с TELO2 через C-концевую α-спираль, в которой мутации придают устойчивость к IVM. IVM снижал уровни белков TELO2 и PIKK, а также уровни фосфорилирования киназы AKT и S6. Ингибирование киназы mTOR снижает уровень цитоплазматического β-катенина. Следовательно, IVM связывается с TELO2, ингибируя PIKK и снижая уровень цитоплазматического β-катенина. В заключение, наши данные указывают на то, что TELO2 является лекарственной мишенью для заболеваний человека, связанных с аномалиями пути Wnt/β-катенина и PIKK, включая mTOR.

графическая абстракция



Ивермектин (IVM), искусственный 16-членный макроциклический лактон, получают из смеси авермектинов B1a и B1b, продуцируемых актиномицетом Streptomyces avermitilis путем ферментации (Бург и др., 1979 г.
;Омура, 2002 г.
). IVM включает основной дигидроавермектин B1a (IVM B1a) и дигидроавермектин B1b в неточном соотношении 4:1 (Чабала и др., 1980 г.
). IVM широко используется в качестве нематоцидного, акарицидного и инсектицидного соединения в сельском хозяйстве и ветеринарии с 1981 г.Крамп, 2017 г.
). В 1987 году он был впервые одобрен для использования у людей для лечения онхоцеркоза ( речной слепоты), вызванного переносимым мошками паразитом Onchocerca volvulus .Крамп, 2017 г.
;Оттесен и Кэмпбелл, 1994 г.
). Он коммерчески доступен также для лечения других заболеваний человека, таких как лимфатический филяриатоз, стронгилоидоз, чесотка и головные вши.Крамп, 2017 г.
). Ожидается, что в дополнение к одобренному применению IVM будет эффективен против вирусов, включая  (SC0V-2) (Кэли и др., 2020 г.
;Хейдари и Гаребаги, 2020 г.
) и различные виды рака (Тан и др., 2021 г.
).

IVM связывается с глутамат-управляемыми хлоридными каналами и усиливает их действие в нервных и мышечных клетках паразитов, вызывая гиперполяризацию нейронов, индуцируя мышечный паралич и впоследствии убивая паразитов.Арена и др., 1992 г.
;Калли и др., 1994 г.
). Напротив, насколько нам известно, о прямом воздействии IVM на другие виды биологической активности вирусов и млекопитающих не сообщалось. Хотя импортины (IPO) являются жизнеспособными мишенями для противовирусной активности IVM (Вагстафф и др., 2012 г.
), физическое взаимодействие между IVM и IPO остается непроверенным. С другой стороны, противораковая активность IVM включает ингибирование путей Wnt/β-катенин и AKT/механистическая мишень рапамицина (mTOR) и запрограммированную гибель клеток.Тан и др., 2021 г.
). Однако мишени IVM у млекопитающих еще предстоит определить.

Путь Wnt/β-катенин играет решающую роль в самообновлении стволовых клеток и поддержании гомеостаза.Клеверс и Нуссе, 2012 г.
). Однако аберрантная передача сигналов Wnt/β-катенин вызывает широкий спектр заболеваний человека. Клеверс и Нуссе, 2012 г.
). Более того, аномальная активация путей Wnt/β-catenin и AKT/mTOR часто наблюдается при различных видах рака, включая колоректальный рак; следовательно, компоненты этих путей представляют собой привлекательные терапевтические мишени. Ченг и др., 2019 г.
;Ян и др., 2019 г.
). Накопление β-catenin в цитоплазме и последующая регуляция экспрессии генов с помощью транскрипционного фактора TCF4 в ядре являются центральными событиями пути передачи сигналов Wnt/β-catenin. С другой стороны, путь AKT/mTOR после активации фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) регулирует некоторые клеточные процессы, такие как рост, пролиферация, метаболизм, синтез белков и липидов и аутофагия .Лаплант и Сабатини, 2012 г.
). Отклонение от нормальной регуляции mTOR часто отмечается при онкологических заболеваниях. Лаплант и Сабатини, 2012 г.
). Кроме того, была идентифицирована тесная связь между путями Wnt/β-catenin и PI3K/AKT/mTOR. Действительно, эти сигнальные пути регулируют друг друга и имеют общие сигнальные молекулы, включая киназу гликогенсинтазы 3 (GSK3).Проссомарити и др., 2020 г.
).

Это исследование заново открыло IVM как ингибитор передачи сигналов Wnt/β-катенина.Мелотти и др., 2014 г.
), вызывая нетрадиционную деградацию β-катенина даже в присутствии ингибиторов протеасом. Далее мы идентифицировали гомолог белка 2, регулирующего длину теломер (TELO2) - регулятор киназ, родственных фосфатидилинозитол-3-киназе (PIKK), включая комплексы mTOR 1/2 (mTORC1/2), - в качестве мишени IVM у млекопитающих. Связывание IVM B1a с TELO2 опосредует ингибирование передачи сигналов Wnt/β-catenin. IVM снижает уровни белков TELO2 и PIKK и ингибирует нисходящую передачу сигналов mTOR, что приводит к снижению уровня β-катенина. Наши данные показывают, что TELO2 служит связующим звеном между путями Wnt/β-катенин и AKT/mTOR. Следовательно, он может быть лекарственной мишенью для многих заболеваний человека.

В этом исследовании ингибирование протеасом имеет тенденцию усиливать деградацию β-катенина с помощью IVM ( рис . 1D и S2A ). Ингибиторы протеасом инициируют реакцию развернутых белков, в конечном итоге вызывая апоптоз, вызванный стрессом ER.Обенг и др., 2006 г.
). Следовательно, ингибиторы протеасом могли усиливать индуцированные IVM аутофагические или апоптотические ответы из-за нарушения TELO2. Кроме того, IVM ингибирует саркоплазматическую/ER Ca 2+ -АТФазу (SERCA), что приводит к возникновению стресса ER.Билмен и др., 2002 г.
;Литтон и др., 1991 г.
). Эти многослойные реакции на стресс могут объяснить усиленное расщепление β-катенина. Поскольку стресс ER ингибирует путь Wnt/β-катенин (Коста и др., 2019 г.
), эти результаты предполагают комбинированное использование IVM и ингибитора протеасом для лечения β-катенин-зависимых видов рака, таких как колоректальный рак. Хотя мы сосредоточились на модуляции функций TELO2 в пути mTOR, TELO2 также необходим для поддержания PIKK, реагирующих на повреждение ДНК (ATM, ATR и DNA-PK). Таким образом, комбинированная терапия IVM с обычными противоопухолевыми препаратами, повреждающими ДНК, может представлять интерес в дополнение к ингибиторам протеасом.

Это исследование идентифицировало TELO2 как механистическую мишень IVM в подавлении сигнального пути Wnt/β-catenin. Наши результаты потенциально прокладывают путь к нацеливанию на неферментативный белок TELO2, который имеет решающее значение для чувствительных к стрессу PIKK. Ингибирование TELO2 может одновременно инактивировать PIKK и сенсибилизировать стресс ER и повреждение ДНК, что приводит к иммуногенной гибели клеток. Эта активность, связанная с иммунитетом, может помочь понять загадочные долговременные эффекты IVM.Крамп, 2017 г.
). Это может облегчить применение препаратов, нацеленных на TELO2, при разработке вакцин против раковых клеток, которые могут предотвратить рецидив рака.

Очень интересная и обстоятельное исследование детали можно узнать здесь:


DEFINE_ME

www.cell.com

Примечание: Все сокращение, замены и др. выполнены автором блога и не имеют никакого отношения к публикациям. Сделано это по причине цензуры в некоторых соцсетях, которые борются с любым упоминаем ранней терапии и соответствующих лекарств.

Отказ от ответственности: я не защищаю читателей, употребляющих иве или какие-либо другие препараты. Я не врач, а биохимик по образованию и никому не даю медицинских советов. Прежде чем принимать какие-либо лекарства, всегда консультируйтесь с лечащим врачом, которому доверяете.

Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/

Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo

Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895

Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz

Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi

ЖЖ: https://budetlyanin108.livejournal.com/

И мы продолжаем акцию поддержки замечательного доктора, профессора Поля Марика!

РУБРИКАТОР чата Телеграм-канала «Так победим!»


Врачи, а не администраторы, должны лечить пациентов. Борьба Доктора Поля Марика [Так победим!]


ivermec.space