Синергетический противоопухолевый эффект дихлорацетата и ивермектина
Ранее мы сообщали, что комбинация дихлорацетата, омепразола и тамоксифена блокировала прогрессирование рака, снижая выработку молочной кислоты и индуцируя выработку супероксида. Недавно сообщалось, что ивермектин, известный противопаразитарный препарат, имеет те же механизмы действия, что и они, и обладает противоопухолевой активностью. Здесь мы представляем трех пациентов, у которых комбинация дихлорацетата, омепразола (плюс тамоксифен) и ивермектина резко облегчила симптомы, сопровождающие прогрессирование рака и саркомы.
Введение
Было доказано, что все большее число клинически одобренных нераковых препаратов обладают противоопухолевой активностью. Среди них был дихлорацетат, одобренный препарат для лечения врожденного лактоацидоза [1] . Варбург обнаружил, что даже в присутствии достаточного количества кислорода раковые клетки метаболизируют глюкозу и производят молочную кислоту [2-4] . Боннет и др. сообщили, что дихлорацетат обращает эффект Варбурга и ингибирует рост опухоли [5]. Дихлорацетат увеличивает поток пирувата в митохондрии за счет ингибирования киназы пируватдегидрогеназы и способствует окислению глюкозы по сравнению с гликолизом. В результате дихлорацетат снижает продукцию молочной кислоты и увеличивает продукцию супероксида, что облегчает симптомы, сопровождающие прогрессирование рака, и вызывает митохондриально-зависимый апоптоз.
Ранее мы сообщали, что омепразол (ингибитор протонной помпы) усиливает противоопухолевый эффект дихлорацетата за счет подщелачивания лизосом и пермеабилизации лизосомных мембран с последующей продукцией активных форм кислорода [6-7] . Тамоксифен также индуцирует каспазозависимое ингибирование роста раковых клеток за счет продукции супероксида и используется не только при раке молочной железы, положительном по рецепторам гормонов, но также при раке поджелудочной железы и саркоме [8-9] . В совокупности мы показали, что добавление тамоксифена к комбинации дихлорацетата и омепразола усиливает их действие на клетки фибросаркомы in vitro [10] . Эта комбинация также блокировала прогрессирование холангиокарциномы на три месяца [10] .
С другой стороны, сообщалось, что ивермектин, производное авермектина, используемое для лечения паразитов, оказывает ингибирующее действие на рост раковых клеток за счет индукции митохондриальной дисфункции и окислительного повреждения [11-12] . Поскольку ивермектин обладает тем же противоопухолевым механизмом, что и дихлорацетат, омепразол и тамоксифен, мы предположили, что полная или частичная комбинация этих препаратов может быть многообещающим протоколом лечения злокачественных опухолей.
Презентация дела
Здесь мы показываем три случая успешного лечения полной или частичной комбинацией дихлорацетата, омепразола (плюс тамоксифен) и ивермектина.
Дело 1
У 69-летней женщины в октябре 2015 г. был диагностирован инвазивный рак молочной железы. Ей была выполнена частичная мастэктомия левой молочной железы, но появились костные метастазы и плевральная диссеминация (рис. 1 ).). Она ответила на химиоэндокринную терапию, но вскоре она стала менее эффективной, появились невыносимые побочные эффекты. Мы отказались от традиционной терапии и начали лечение дихлорацетатом, омепразолом и тамоксифеном с октября 2021 года: еженедельное применение трех таблеток 333 мг дихлорацетата в день (в 1-й день), трех таблеток 40 мг омепразола в день (в 1-й день), вместе с таблеткой 20 мг тамоксифена каждый день. Это уменьшило ее симптомы (боль в костях, одышку и общую усталость) мгновенно, но не полностью. Следовательно, мы добавили таблетку 12 мг ивермектина в день (в день 1), что стабилизировало плевральный выпот и вызвало снижение онкомаркера (СЕА или карциноэмбриональный антиген), который снизился с 12,9 до 7,3, и ракового антигена 15-3 (СА15). -3), который за три месяца снизился с 302,3 до 229,4).
Рисунок 1: Рентгенограмма, показывающая плевральный выпот из-за диссеминации рака молочной железы.
CXR: рентген грудной клетки
Случай 2
В феврале 2021 года у 54-летнего мужчины была диагностирована остеосаркома правой бедренной кости. Ему была проведена неоадъювантная химиотерапия адриамицином и ифосфамидом с последующей резекцией опухоли, но произошел локальный рецидив. Хотя он получил химиотерапию ифосфамидом, доксорубицином и цисплатином, появились метастазы в лимфатических узлах легких и плевральная диссеминация (рис. 2 ).). Он не мог сам выйти из дома из-за одышки и сильной боли. Поскольку комбинация дихлорацетата, омепразола и тамоксифена не была эффективна у пациентов с саркомой в нашем исследовании, мы решили добавить к ним ивермектин: еженедельное применение трех таблеток по 333 мг дихлорацетата в день (в дни 1 и 4), три таблетки 40 мг таблеток омепразола в день (1-й и 4-й дни), 20 мг тамоксифена по 1 таблетке в день (1-й и 4-й дни), а также 12 мг ивермектина по 1 таблетке в день (1-й и 4-й дни). Уже после одного курса все симптомы резко уменьшились, и он смог сам дойти до нашей клиники пешком.
Рисунок 2: КТ, показывающая плевральный метастаз остеосаркомы
Случай 3
В сентябре 2014 года у 54-летнего мужчины была диагностирована аденокарцинома правого легкого (рис. 3 ), и ему была выполнена лобэктомия правого легкого. Несмотря на то, что ему была проведена послеоперационная химиотерапия, через год возник локальный рецидив с метастазами в лимфатические узлы. Первоначально химиотерапия была эффективной, но постепенно она стала менее эффективной и появились метастазы в других местах (костях и головном мозге). Даже после того, как мы начали комбинированную терапию с таблетки 333 мг дихлорацетата каждые два дня, таблетки 40 мг омепразола каждые два дня и таблетки 12 мг ивермектина в неделю, его симптомы (кашель, одышка, боль и снижение аппетита) не улучшилось. Однако вскоре после того, как мы изменили наш протокол (таблетка 12 мг ивермектина два раза в неделю), все симптомы уменьшились.
Рисунок 3: Рентгенограмма, показывающая аденокарциному правого легкого и плевральный выпот из-за диссеминации
CXR: рентген грудной клетки
Обсуждение
Боль, связанная с раком, является основной причиной повышенной заболеваемости и снижения качества жизни. Раковые клетки высвобождают протоны и лактат через регуляторы pH плазматической мембраны, чтобы избежать внутриклеточного закисления в результате повышенного аэробного гликолиза, известного как эффект Варбурга [2-3] . Поскольку ацидоз является алгогенным для сенсорных нейронов, кислая микросреда может вызывать боль, связанную с раком.
Дихлорацетат подавляет эффект Варбурга. Он ингибирует киназу пируватдегидрогеназы, которая блокирует пируватдегидрогеназу за счет своей фосфорилирующей активности [5] .. Когда киназа пируватдегидрогеназы ингибируется дихлорацетатом, пируватдегидрогеназа реактивируется, в результате чего митохондрии перестают быть гиперполяризованными; вместо этого мембрана и митохондрии деполяризуются, реактивируя митохондриальные К+-каналы, которые затем снижают цитозольный К+. Когда пируватдегидрогеназа ингибируется в раковых клетках киназой пируватдегидрогеназы, возникает избыток цитозольного K +, который инактивирует каспазы 3 и 9. Дихлорацетат реактивирует эти каспазы вместе с увеличением внутриклеточного содержания перекиси водорода, позволяя высвобождать цитохром с из митохондрий. Высвобождение цитохрома с является основным этапом активации клеточного апоптоза, поскольку он запускает каспазный каскад.
С другой стороны, постулируемыми механизмами противоопухолевого действия ивермектина являются: 1) ингибирование белка Р-гликопротеина множественной лекарственной устойчивости, 2) осмотическая гибель раковых клеток за счет активации хлоридного канала, 3) P2X4/P2X7- и каспазы. -1-опосредованная иммуногенная гибель раковых клеток, 4) ингибирование пути PAK1/Akt/mTOR, 5) ингибирование пути WNT-TCF, 6) блокада взаимодействия PAH2-SID, 7) ингибирование активности хеликазы, 8 ) уменьшение популяций раковых стволовых клеток, сопровождающее подавление Nanog, Oct4 и Sox2, 9) индукция антиангиогенных эффектов и 10) митохондриальная дисфункция с окислительным повреждением [13] .
Протонные насосы, такие как Н+-АТФаза вакуолярного типа (V-АТФаза), участвуют в контроле клеточного pH в нормальных и опухолевых клетках. Лечение ингибиторами протонной помпы индуцирует сенсибилизацию раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам посредством модификации клеточных градиентов рН. Этот эффект ингибиторов протонной помпы опосредован очень ранней продукцией активных форм кислорода. Тамоксифен также индуцирует аутофагическую гибель клеток, опосредованную активными формами кислорода [10] .
Дихлорацетат, омепразол, тамоксифен и ивермектин имеют один и тот же противоопухолевый механизм митохондриальной дисфункции с последующей реактивной продукцией супероксида. Ожидалось, что полное или частичное их сочетание позволит снизить необходимую дозу каждого препарата и сопутствующие риски. Хотя сообщалось, что дихлорацетат сам по себе уменьшает сильную боль при раке и редко уничтожает опухоли [14-15] , большинство резистентных к химиотерапии рака и саркомы не ответили на комбинацию дихлорацетата, омепразола и тамоксифена в нашем исследовании [10] .. Однако в этом отчете мы представили три случая, в которых добавление ивермектина к комбинации дихлорацетата и омепразола (плюс тамоксифен) было эффективным. Хотя наше быстрое общение носит предварительный характер, мы думаем, что наш протокол может открыть новые терапевтические возможности.
Выводы
Ранее мы сообщали, что омепразол и тамоксифен усиливали противоопухолевый эффект дихлорацетата за счет продукции активных форм кислорода, и эта комбинация блокировала прогрессирование холангиокарциномы на три месяца. Сообщалось, что ивермектин, производное авермектина, используемое для лечения паразитов, оказывает ингибирующее действие на рост раковых клеток за счет индукции митохондриальной дисфункции и окислительного повреждения. Поскольку все эти препараты обладают одним и тем же противоопухолевым механизмом, мы постулировали, что полная или частичная комбинация этих препаратов может быть многообещающим протоколом, и в этом отчете мы показали, что комбинированная терапия дихлорацетатом, омепразолом (плюс тамоксифен) и ивермектином оказался чрезвычайно эффективным для облегчения симптомов, сопровождающих рак и саркому.
Just a moment...
www.cureus.com