Связь генетических вариантов, связанных с вит. D, цинком и селеном, с серьезностью заболевания С19
Изменчивость генетических локусов, связанных с витамином D, цинком и селеном, среди популяций во всем мире на основе данных проекта «1000 геномов» (1KGP), базы данных агрегации генома (gnomAD) и данных сербской исследовательской группы C19. Население: SRB, сербы; CEU, жители Юты северного и западноевропейского происхождения (1KGP); GBR, британцы в Англии и Шотландии (1KGP); TSI, Тоскана в Италии (1KGP); IBS, иберийское население Испании (1KGP); Финско-финский европейский (gnomAD); NFE - нефинские европейцы, включая северо-западные европейские, болгарские, эстонские, шведские, южноевропейские и другие нефинские европейцы (gnomAD); AFR, африканский (gnomAD); EA, Восточноазиатский (gnomAD); SA, Южная Азия (gnomAD); LAT, латиноамериканец / смешанный американец (gnomAD); ASJ, евреи-ашкенази (gnomAD). Гистограммы показывают частоты аллелей, связанных с более низким уровнем выбранных питательных микроэлементов. Различия в распределении аллелей были проанализированы между сербскими и другими популяциями с использованием критерия хи-квадрат с последующей поправкой Бонферрони для множественного тестирования. Статистическая значимость отмечена * (p = <0,008), а статистический тренд с # (0,1 < p <0,008).
Методы: мы проанализировали варианты в генах, значимых для статуса витамина D ( DHCR7 / NADSYN1 rs12785878, GC rs2282679, CYP2R1 rs10741657 и VDR rs2228570), цинка ( PPCDC rs2120019) и селена ( DMGDH rs17823744 у взрослых). 19 пациентов использовали аллельную дискриминацию. Кроме того, мы провели сравнительный популяционно-генетический анализ среди европейских и других мировых популяций, чтобы изучить вариации в частотах аллелей выбранных вариантов.
Результаты: исследование показало, что варианты DHCR7 / NADSYN rs12785878 и CYP2R1 rs10741657 были связаны с тяжелой формой C19 у взрослых ( p = 0,03, p = 0,017, соответственно); носители генотипов DHCR7 / NADSYN TG + GG и CYP2R1 GG имели шанс развития тяжелого заболевания 0,21 и 5,9, OR 0,21 (0,05-0,9) и OR 5,9 (1,4-25,2), соответственно. Не было никакой связи между выбранными генетическими вариантами и тяжестью заболевания у педиатрических пациентов. Сравнительный популяционно-генетический анализ показал, что у сербской популяции самая низкая частота CYP2R1.rs10741657 G по сравнению с другими европейцами, не принадлежащими к Финляндии (0,58 по сравнению с 0,69 и 0,66 в испанском и итальянском населении, соответственно), что позволяет предположить, что другим популяциям также следует изучить взаимосвязь варианта CYP2R1 и течения заболевания C19.
Заключение: результаты исследования показали, что генетические варианты, связанные с витамином D, были вовлечены в тяжелую форму C19 у взрослых. Это могло бы направить стратегии профилактики, основанные на нутригенетических профилях отдельных популяций.
Далее я отмечу интересные моменты в исследовании, полностью работу можно посмотреть здесь:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnut.2021.689419/full
Стратегия, направленная на уменьшение тяжелых симптомов C19, основана на добавлении высоких доз витаминов и микроэлементов. Среди микронутриентов, важных для адекватной иммунной функции, особенно важны витамин D, цинк и селен для борьбы с вирусными респираторными инфекциями, такими как C19 ( 5 ). Адекватный статус этих микронутриентов важен не только для иммунной функции и удаления вирусов, но также может смягчить опасные для жизни осложнения инфекции SCoV2, такие как тромбоз и неконтролируемое воспаление, которое приводит к цитокиновому шторму. А именно, витамин D через рецептор витамина D (VDR) опосредует иммунную функцию и регуляцию, укрепление эпителиальных барьеров и антиоксидантную защиту, а также регулирует экспрессию рецептора SCoV2, ACE2 (6 - 8 ). Цинк оказывает прямое противовирусное действие, а также служит кофактором десятков белков, важных для иммунной функции и регуляции, а также антиоксидантной защиты ( 9 ). Селен через селенопротеины регулирует иммунную функцию и обеспечивает антиоксидантную защиту и вазозащиту ( 10 ).
Несмотря на то, что он важен для различных процессов в нашем организме, многие люди во всем мире имеют недостаточный уровень витамина D, цинка или селена. Существует пандемия дефицита витамина D, особенно в высоких широтах, из-за недостаточного пребывания на солнце, необходимого для синтеза этого витамина ( 11 ). Дефицит селена распространен в Европе и других частях мира, где почва бедна этим элементом, а статус цинка находится под угрозой преимущественно в слаборазвитых регионах ( 12 ). Дефицит витамина D, цинка и селена связан с факторами серьезности C19, такими как пожилой возраст, ожирение, диабет, дислипидемия, хроническое и острое воспаление. У пациентов с C19 уровень витамина D, цинка и селена ниже, чем у здоровых людей ( 13). Кроме того , пациенты с тяжелой болезнью C19 имеют более низкий статус витамина D, цинка и селена , чем легкой и средней степени болезни пациентов ( 14 - 16 ). Предварительные данные интервенционных исследований показывают, что добавление этих микроэлементов защищает от тяжелого заболевания C19 ( 17 , 18 ).
Помимо хронических и острых заболеваний, образа жизни и питания, генетические факторы также играют роль в биодоступности и статусе витамина D, цинка и селена. Несколько больших геномные исследования ассоциаций (GWAS) , определенные варианты , расположенные рядом генов , вовлеченных в синтез, транспорта и метаболизма витамина D, а именно DHCR7 / NADSYN1, GC и CYP2R1 , соответственно ( 19 - 21 ). Варианты этих генов связаны с сывороточным уровнем 25OHD, который является мерой статуса витамина D. Кроме того, генетические варианты в гене VDR , который кодирует рецептор витамина D, регулирующий экспрессию более 200 генов человека ( 22), повышают предрасположенность к острым инфекциям нижних дыхательных путей у детей, а также к ряду воспалительных и аутоиммунных заболеваний ( 23 - 26 ). Исследования GWAS, включающие три большие независимые когорты, связанные с статусом селена, измеренные в цельной крови и эритроцитах ( 27 ), а также в ногтях (отражают более длительную продолжительность воздействия селена) ( 28 ) с локусом рядом с геном DMGDH . Тот же локус участвовал в ответе на добавку селена в другом GWAS ( 29). Нутригенетика цинка менее изучена, но несколько вариантов-кандидатов, связанных со статусом этого микроэлемента, идентифицированы в большом GWAS, и наиболее значимая ассоциация была отмечена для варианта rs2120019 рядом с геном PPCDC ( 27 ).
Основываясь на этой предпосылке, мы предполагаем, что генетические варианты, связанные с субоптимальным уровнем или сниженной биодоступностью витамина D, цинка и селена, также могут служить маркерами течения заболевания у пациентов с C19, на которые влияет уровень этих микроэлементов. Поэтому мы оценили генетические детерминанты витамина D ( DHCR7 / NADSYN1 rs12785878, GC rs2282679, CYP2R1 rs10741657, VDR rs2228570), цинка ( PPCDC rs2120019) и селена ( DMGDHrs17823744) как факторы риска тяжелых форм C19. Кроме того, мы попытались изучить межпопуляционное разнообразие выбранных генетических вариантов. Межпопуляционная нутригенетическая изменчивость может указывать на различную значимость нутригенетических факторов в популяциях, подверженных различным пищевым привычкам и конкретным факторам окружающей среды. Эти данные следует учитывать при оценке возможной связи нутригенетических вариантов с тяжелыми формами C19 в других популяциях, пораженных пандемией.
Наши результаты показали связь между тяжелым C19 и генотипом CYP2R1 GG. В модели логистической регрессии у носителей CYP2R1 rs10741657 GG шансы развития тяжелого заболевания в 5,9 раза выше. Мы отметили низкий уровень вариабельности частоты аллеля G для CYP2R1.вариант rs10741657 в проанализированных популяциях (dAF 0,15); Частоты аллеля G варьировались от 0,58 в сербском, что было самым низким среди европейского населения, до 0,73 в африканском населении. Наибольшая частота аллеля G среди европейцев наблюдалась в популяциях Италии и Испании (0,66 и 0,69 соответственно). Недавнее исследование, в котором сообщалось об отрицательной корреляции между средними уровнями витамина D в различных европейских странах с случаями C19 на миллион человек, показало, что Испания, Италия и Швейцария являются наиболее уязвимыми странами, поскольку у них очень низкий уровень витамина D среди стареющего населения. ( 39 ). Наши результаты могут представлять особый интерес для этих популяций. Относительно высокая встречаемость CYP2R1Вариант rs10741657 G в разных популяциях, воспроизводимая связь со снижением уровня 25OHD и наблюдаемая связь с тяжелым C19 в нашей группе пациентов, дает прочную основу для будущих исследований по изучению взаимосвязи этого варианта CYP2R1 с клиническим течением C19 в другие популяции.
Роль витамина D в патогенезе C19 широко изучается с начала пандемии. Кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3) играет важную роль в регуляции ренин-ангиотензиновой системы за счет усиления экспрессии ACE2, который является основной мишенью для проникновения в клетки SCoV2 ( 7 , 8 ). Кроме того, витамин D обладает иммуномодулирующим действием и может препятствовать высвобождению макрофагами избыточного количества провоспалительных цитокинов и хемокинов ( 6 , 40 ). Недавнее исследование показало, что уровни потребления соответствующих питательных микроэлементов, таких как витамин D, обратно пропорциональны более высокой заболеваемости и / или смертности от C19 ( 41 ).
Кроме того, другие исследования стремились получить более подробные нутригенетические маркеры как факторы, которые могут способствовать биодоступности витамина D и, следовательно, влиять на восприимчивость к C19 и / или клиническое течение. Исследование, направленное на оценку связи между вариантами гена GC , кодирующего связывающий / транспортный белок витамина D (DBP), и уровнем распространенности и смертности C19, указывало на вариант rs7041 ( 42 ). Другое недавнее исследование (еще не прошедшее экспертную оценку), проведенное на португальской популяции пациентов с C19, обнаружило связь варианта GC rs2282679 с тяжестью заболевания C19 ( 43 ). Наше исследование показало связь между DHCR7 / NADSYN1 rs12785878 и CYP2R1.rs10741657 и тяжесть C19, но варианты GC rs2282679 и VDR rs2228570 не были связаны с более высоким риском тяжелого C19 у взрослых. В недавнем менделевском рандомизированном исследовании (еще не прошедшем экспертную оценку) витамина D и C19 у лиц европейского происхождения, генетически повышенные концентрации 25OHD не защищали от восприимчивости к C19, но увеличивали вероятность госпитализации и тяжелого заболевания ( 44). ). В другом исследовании менделевской рандомизации не удалось найти доказательств связи между дефицитом витамина D и уровнем инфицирования C19 или тяжелым заболеванием ( 45). Однако в описанных исследованиях не учитывался истинный дефицит витамина D у участников, и вполне возможно, что добавление витамина D может принести пользу пациентам с недостаточностью / дефицитом ( 44 , 45 ).
Нутригенетика цинка и селена обсуждалась в контексте C19 как многообещающая стратегия для реализации индивидуального подхода к усилению антиоксидантной и противовирусной защиты ( 41 ). Однако настоящее исследование является первым исследованием генетических детерминант цинка и селена, в котором участвовали пациенты с C19. Наши результаты не показали связи этих вариантов с тяжелым C19, однако наш одномерный анализ указал на вариант DMGDH rs17823744, который требует дальнейшего исследования. DMGDH участвует в метаболизме гомоцистеина, и предполагается, что существует связь между воздействием селена и метаболическими путями гомоцистеина ( 28 ). Помимо локуса возле DMGDHген, который был отмечен в нескольких когортах GWAS, сфокусированных на статусе селена, в других исследованиях анализировались гены, кодирующие селенопротеины. Кандидаты исследование гена подхода или исследования , которые анализировали активность белка, связанные глутатионпероксидазы 1 ( GPX1 ), GPX4 и селенопротеины Р ( SELENOP ) с ответом на селен ( 46 - 48 ). Хотя эти гены важны для действия селена, они не были связаны со статусом селена в исследованиях GWAS.
Помимо нутригенетики, другие исследования также касались генетических факторов, связанных с серьезностью C19, но результаты не были согласованными. Исследование GWAS с участием почти 4000 здоровых добровольцев и тяжело больных итальянских и испанских пациентов с C19 ассоциировало локусы на хромосомах 3 и хромосоме 9 (около локуса ABO) ( 3 ), в то время как другое исследование GWAS с участием 2244 критически больных пациентов из Великобритании ассоциировало варианты, расположенные на хромосомах. 12, 19 и 21 - с более тяжелым заболеванием или неблагоприятным исходом ( 4 ). Ни один из этих локусов не находится рядом с нутригенетическими вариантами, анализируемыми в настоящем исследовании.
Результаты этого исследования следует оценивать на более крупных когортах пациентов с C19. Небольшое количество пациентов является основным ограничением этого исследования, хотя среди взрослых пациентов хорошо представлены группы как легкой, так и средней степени, а также тяжелые группы. Среди педиатрических пациентов большинство пациентов имели легкие симптомы, поэтому мы не могли исследовать факторы риска тяжелого заболевания у детей. Вместо этого генетические варианты были проанализированы как факторы риска симптоматического заболевания.
Еще одним ограничением этого исследования является отсутствие измерения питательных микроэлементов, необходимых для оценки фактического статуса витамина D, цинка и селена. Мы сосредоточились исключительно на генетических вариантах, связанных с измененными уровнями витамина D, цинка и селена. Состояние питательных микроэлементов - это сильно запутанная переменная, которая зависит от множества факторов. Помимо генетики также важны пищевые привычки, индивидуальный образ жизни и наличие сопутствующих заболеваний. Следовательно, в будущем необходимы комплексные нутригенетические исследования, дополненные измерениями потребления питательных веществ, уровня питательных микроэлементов в сыворотке крови и детальной оценки образа жизни.
Это исследование подчеркивает важность индивидуальных, а также популяционных стратегий, направленных на снижение бремени C19. Эти стратегии могут быть реализованы за счет использования установленных нутригенетических маркеров, таких как генетические варианты, участвующие в распределении витамина D. Наши результаты показали, что варианты DHCR7 / NADSYN1 rs12785878 и CYP2R1 rs10741657, оба участвующие в синтезе витамина D, являются потенциальными факторами риска тяжелой формы C19. Целостный подход, включающий нутригенетику, питательные микроэлементы, статус, образ жизни и клинические параметры, может эффективно бороться с дефицитом питательных микроэлементов и потенциально улучшать противовирусную защиту. Этот подход особенно важен для групп населения, подверженных риску дефицита питательных микроэлементов.
Подписывайтесь на мою страницу, всегда последние РКИ, КИ, обзор мировой прессы, статьи и рекомендации о передовых методах лечения К19 : https://www.facebook.com/veniamin.zaycev/
Здесь собрано все, что будет вам интересно, все объяснено в закрепленном посте, там же есть и схема-таблица с алгоритмом и применении иве:
https://www.facebook.com/ashominfo
Группа в фб «Так победим!» все вопросы по иве и ранней терапии:
https://www.facebook.com/groups/293522279068895
Телеграм-канал «Так победим!» на случай потери связи, там публикуется то, что идет в ЖЖ и не всегда идет в ФБ:
https://t.me/takpobedimsvz
Чат по иве в телеграме:
https://t.me/takpobedi