Историческая перспектива - Появление вирусов гриппа A (H1N1)
Если уж нас постоянно запугивают гриппом, то стоит почитать его историю. Я в июле 1978 года болела гриппом так, что голос пропадал на неделю. Записочками разговаривала. Оказывается, тогдашний вирус из лаборатории убежал, где разморозили образцы испанки 1918 года. Вакцину от гриппа хотели сделать. Почему регулярно желание вирусологов сделать вакцину оборачивается тем, что они вызывают эпидемию?
Authors: Shanta M. Zimmer, M.D., and Donald S. Burke, M.D.
Published July 16, 2009
N Engl J Med 2009;361:279-285
DOI: 10.1056/NEJMra0904322
VOL. 361 NO. 3
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra0904322
17 апреля 2009 года официальные лица Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтвердили два случая заболевания свиным гриппом у детей, проживающих в соседних округах Калифорнии.
1 Здесь мы рассмотрим с точки зрения системной биологии ряд эволюционных и эпидемиологических событий, начиная с 1918 года, которые привели к появлению современного штамма свиного гриппа A (H1N1) (S-OIV), широко известного как свиной грипп. Эта статья является одной из двух исторических статей о вирусах гриппа A (H1N1), опубликованных в этом номере журнала.
2 Наш обзор посвящен ключевым этапам, характеризующим эволюцию этого вируса (рис. 1).
Распространение вирусов гриппа A (H1N1) от птиц и свиней к людям.
На диаграмме показаны важные события и процессы, повлиявшие на появление вирусов гриппа A (H1N1) за последние 91 год. Популяции птиц, свиней и людей представлены в верхней, средней и нижней частях диаграммы соответственно. Эпидемические или зоонозные вирусы показаны широкими горизонтальными стрелками (белые - для вирусов птиц, светло-голубые или розовые - для вирусов свиней и темно-синие - для вирусов человека). Межвидовые передачи показаны вертикальными пунктирными линиями, жирными линиями обозначены случаи передачи, которые привели к устойчивой передаче у нового хозяина, и тонкими линиями - случаи, которые были временными и привели к самоограничению числа случаев. Основные даты показаны внизу диаграммы. Исчезновение вируса H1N1 в 1957 году, скорее всего, представляет собой конкуренцию со стороны возникающего пандемического штамма H2N2 в условиях популяционного иммунитета к H1N1. Повторное появление в 1977 году необъяснимо и, вероятно, представляет собой повторное введение человеку из лабораторного источника.
Появление вируса
Одновременное появление у людей и свиней (1918)
До 1918 года о гриппе у людей было хорошо известно, но у свиней это заболевание никогда не было описано.3 Для фермеров-свиноводов в Айове все изменилось после выставки свиней в Сидар-Рапидсе, которая проходила с 30 сентября по 5 октября того же года.4 Точно так же, как пандемия 1918 года распространила вирус человеческого гриппа A (H1N1) по всему миру и унесла жизни от 40 до 50 миллионов человек, стада свиней были поражены респираторным заболеванием, которое очень напоминало клинический синдром, поражающий людей. Сходство клинических проявлений и патологических особенностей гриппа у людей и свиней позволило предположить, что пандемия человеческого гриппа в 1918 году на самом деле была перенесена на свиней, и начались поиски возбудителя.5,6
Прорыв произошел в 1931 году, когда Роберт Шоуп, ветеринар, передал возбудителя свиного гриппа от больных свиней здоровым животным путем фильтрации их вирусосодержащих выделений.7 Инфекционность фильтрата была впоследствии подтверждена Смитом, Эндрюсом и Лэйдлоу,8 которые использовали модель гриппозной инфекции на хорьках для документирования возможности передачи вирусов как человека, так и свиней.
Шоуп развил идею о том, что пандемический штамм гриппа A (H1N1) и возбудитель свиного гриппа тесно связаны, показав, что сыворотка крови взрослого человека может нейтрализовать вирус свиного гриппа.4 На мышиной модели образцы, взятые у пациентов в возрасте от новорожденных до 76 лет, были протестированы на их способность нейтрализовать штамм вируса свиного гриппа. Эта работа показала, что почти все образцы сыворотки, взятые у испытуемых в возрасте не менее 12 лет, были способны защитить мышей от заражения вирусом, выделенным от свиней в 1930 году, в то время как у детей старше 1 месяца, но младше 12 лет, не было нейтрализующих антител.4 Эти эксперименты позволили предположить, что вирус свиного гриппа или антигенно сходный с ним вирус циркулировал в человеческой популяции и произошел от пандемического штамма 1918 года. Передовые вирусологические и молекулярные исследования родства вирусов подтверждают ранние гипотезы Шоупа.9,10
Адаптация вируса к новому виду хозяина - это сложный процесс, включающий адаптацию к новым рецепторам на клеточной поверхности11, изменения клеточных тропизмов, врожденного иммунитета и механизмов передачи.12 Вирус гриппа A (H1N1) преодолел эти барьеры в 1918 году и появился от птичьего источника одновременно у свиней и людей.
Антигенная дивергенция гриппа человека и гриппа свиней (1918-1930)
Шоуп также обнаружил, что специфичность антител к вирусу гриппа человека 1918 года быстро отличалась от специфичности антител к вирусу свиного гриппа. Очень маленькие младенцы, все еще защищенные материнскими антителами, и лица старше 20 лет - все они имели нейтрализующие антитела против свиного гриппа, но не всегда против человеческого.4 Поскольку в то время распределение антител против свиного гриппа значительно отличалось от распределения антител против человеческого гриппа4, считалось, что этот иммунитет, вероятно, был обусловлен воздействием свиного гриппа в 1918 году, а не перекрестной реактивностью гетерологичных антител. Отсутствие антител против свиного вируса гриппа A (H1N1) у детей, родившихся в 1919 году или позже, свидетельствует о том, что вирус быстро мутировал в новый антигенный вариант. С тех пор генетические различия в гемагглютинине (НА) указывают на раннее расхождение между вирусами человека и свиней.13
Эволюция вируса 1918 года у людей (1918 - настоящее время)
Анализ полногеномных последовательностей репрезентативных вирусов гриппа A (H1N1) из 17 стран и пяти континентов, образцы которых были отобраны в период с 1918 по 2006 год, показывает, что все восемь сегментов вируса в целом прошли сходную эволюцию с течением времени.14 Таким образом, вирус гриппа человека A (H1N1) не приобрел новые сегменты генов от птиц или других источников. Закономерности наследования геномов в целом были линейными, при этом каждый новый штамм ежегодно последовательно демонстрировал накопление мутаций с течением времени. Однако также имеются четкие филогенетические свидетельства нескольких различных внутриподтипных реассортантных событий среди вирусов из различных подлин, так что общая эволюционная схема на самом деле не линейная, а тесно взаимосвязанная.14
Внутрисубтипная реассортация вируса H1N1 человека (1947)
В 1947 году сезонная вакцина не обеспечивала никакой защиты от гриппа. Джонас Солк объяснил это открытие изменениями в вирусе, произошедшими с прошлого года.15 Неудачная вакцинация в сочетании с быстрым распространением вируса и более тяжелым течением заболевания побудили к дальнейшему изучению генетических характеристик этого вируса, который был назван “А-прайм”, чтобы отличить его от более ранних серотипов.15,16 Результаты исследования показали, что вакцина не была разработана. Было обнаружено, что вирус, вызвавший эпидемию после Второй мировой войны, значительно отличается от штамма гриппа A (H1N1) 1943 года, особенно в сегменте HA, где пять антигенных участков были вовлечены в аминокислотные изменения.16 Сегмент HA вируса 1947 года, который, как было обнаружено, появился в результате внутриподтипной реассортации, был более репрезентативен для более поздних генотипов HA, в то время как сегмент нейраминидазы (NA) был сохранен, что, возможно, предотвратило развитие полностью пандемического фенотипа14.
Уничтожение вируса H1N1 у человека (1957)
Грипп A (H1N1) внезапно исчез у людей в 1957 году и был заменен новым реассортантным вирусом, который сочетал гены штамма H1N1 и птичьего вируса. Этот новый штамм гриппа A (H2N2) содержал три новых сегмента от птичьего источника и сохранял остальные пять сегментов от штамма H1N1 линии 1918 года.17 После появления этого пандемического подтипа человеческий грипп A (H1N1) больше не выявлялся вплоть до 1977 года.18 Причины полного исчезновения этого штамма в 1957 году неясны, но вполне вероятно, что высокий уровень существующего гомологичного иммунитета в сочетании со всплеском гетерологичного иммунитета от нового штамма H2N2 были достаточными. чтобы уничтожить вирус.19
Спорадические межвидовые перемещения (1958 - настоящее время)
Серологические свидетельства заражения людей свиным гриппом были задокументированы в 1958 году20, а первое выделение вируса свиного гриппа у человека произошло в 1974 году от пациента с болезнью Ходжкина, который жил на свиноферме.21 Заражение людей вирусом свиного гриппа часто остается незамеченным из-за его клинического сходства с болезнью человека. Исследование серопревалентности показало значительное увеличение вероятности выявления повышенных антител к вирусу свиного гриппа A (H1N1) у работников свиноводческих хозяйств по сравнению с контрольными группами, не подвергавшимися воздействию вируса.22 В ходе исследования у одного пациента была выявлена активная инфекция свиного гриппа. В результате самостоятельного посева из носоглотки был получен изолят тройного реассортанта H1N1 (A/Iowa/CEID23/2005)22 генотипа, который, как известно, циркулирует среди свиней в Соединенных Штатах с конца 1990-х годов.23 Передача свиного гриппа людям продолжается спорадически и связана с профессиональным воздействием и воздействием окружающей среды, в том числе в семье. члены групп высокого риска.24-26
В январе 1976 года среди солдат, возвращавшихся на военную базу в Форт-Дикс, штат Нью-Джерси, произошла вспышка респираторных заболеваний. В качестве причины эпидемии был идентифицирован новый вирус H1N1 A/New Jersey/76, который привел к серологическому подтверждению 230 случаев заболевания и одному смертельному исходу.27 Благодаря тщательному подбору характеристик солдат и характеру базовой подготовки вспышка в Форт-Диксе обеспечила идеальные условия для расследования и моделирования эпидемических событий.28 Базовое репродуктивное число (R0) - это число случаев инфицирования, вызванных инфицированным человеком, который попадает в полностью восприимчивую популяцию. Предполагаемый R0 для вируса свиного гриппа в Форт-Диксе составил 1,2, что значительно ниже, чем для пандемических и сезонных вирусов, для которых значения варьируются от 1,8 до 2,0.28 После того, как вирус проник в тесную сеть социальных контактов на военной учебной базе, его потенциал передачи оказался недостаточным для возникновения более масштабной эпидемии в США. гражданское население в целом. Появление свиного гриппа в Форт-Диксе привело к осуществлению программы массовой вакцинации, в результате которой было вакцинировано 40 миллионов гражданских лиц и зарегистрировано 532 случая синдрома Гийена-Барре (редкий побочный эффект вакцинации против гриппа), включая 32 смертельных случая.29
Повторное появление вируса H1N1 у людей (1977)
Несмотря на то, что вирус человеческого гриппа A (H1N1) не распространялся с 1957 года, а вирус свиного гриппа A (H1N1), выявленный в Форт-Диксе, не распространялся за пределы базы, в ноябре 1977 года штамм H1N1 вновь появился в бывшем Советском Союзе, Гонконге и северо-восточном Китае. Этот штамм поражал в основном молодых людей в относительно легкой форме.18,30 Тщательное изучение генетического происхождения вируса показало, что он был тесно связан со штаммом 1950 года, но не был похож на штаммы гриппа A (H1N1) 1947 и 1957 годов. Это открытие позволило предположить, что штамм, вызванный вспышкой 1977 года, сохранялся с 1950 года.30 Повторное появление, вероятно, было случайным высвобождением из лабораторного источника в условиях ослабления иммунитета населения к антигенам H1 и N1.19,31
Сезонный грипп A (H1N1) (1977- настоящее время)
Каждый пандемический штамм гриппа заменял предыдущий циркулирующий вирус, пока грипп A (H1N1) вновь не появился в 1977 году, когда впервые в известной истории межпандемического гриппа начали одновременно циркулировать два вируса серотипа A. Несмотря на то, что пик распространенности этого вируса приходится на более распространенный подтип H3N2, он, тем не менее, сохраняет постоянное присутствие во время сезонных эпидемий.32
Появление новых штаммов H1N1 у свиней (1979- настоящее время)
Было подтверждено, что вирусы гриппа A (H1N1) циркулируют в популяции североамериканских свиней еще в 1930 году, но не были выделены среди европейских свиней до 1976 года, когда партия свиней из Соединенных Штатов в Италию занесла классический грипп A (H1N1) на континент, где он быстро распространился среди свиней население.33 Несколько лет спустя новый вирус птичьего гриппа A (H1N1) был занесен в европейскую популяцию свиней от диких уток.34 К 1979 году этот штамм в значительной степени вытеснил классический североамериканский штамм A/H1N1.35,36 В Китае, подобные события происходили и ранее.37,38 В 1998 году в североамериканской популяции свиней был выявлен новый вирус свиного гриппа с тройным реассортантом.23,39 Генетический анализ этих вирусов выявил относительно сложную генетическую структуру: пять сегментов генов произошли от североамериканского классического вируса A/H1N1, но сегменты генов полимеразы произошли от североамериканского классического вируса гриппа свиней. либо птицы (PA и PB2), либо люди (PB1).40,41
Спорадическая межвидовая передача тройного реассортантного вируса (1998-2009)
Первый выявленный случай заболевания человека тройным реассортантным вирусом свиного гриппа A (H1N1) произошел у 17-летнего подростка, который контактировал со свиньями на бойне в Висконсине.42 Исследователи недавно сообщили об 11 известных случаях инфицирования людей тройными реассортантными вирусами в период с 2005 по 2009 год; большинство из этих пациентов контактировали со свиньями.41 Учитывая относительную редкость, с которой вирусы амплифицируются и характеризуются у людей, больных гриппом, вполне вероятно, что произошло гораздо больше случаев.
Повторное выделение двух свиных вирусов H1 (2008-2009)
В апреле 2009 года, ближе к концу обычного сезона гриппа в Северном полушарии, в Соединенных Штатах были выявлены первые два случая S-OIV.43 Центр контроля заболеваний подтвердил, что эти случаи были вызваны генетически сходным свиным вирусом, который ранее не был выявлен в Соединенных Штатах.44 Генетический анализ штаммов показал, что они были получены в результате новой реассортации шести сегментов генов известного тройного реассортантного вируса свиней и двух сегментов генов (NA и матриксного белка) из евразийской линии вируса гриппа A (H1N1) свиней.43,45
Конкуренция между сезонными и вновь появившимися вирусами
Остается неясным, насколько сильно проявится S-OIV и сможет ли он конкурировать с циркулирующими в настоящее время сезонными вирусами H1N1, полученными в 1918 году. Линия 2009 года содержит три сегмента генов, которые имеют общее (хотя и отдаленное) происхождение от вируса 1918 года и сезонного вируса человека: сегменты, кодирующие нуклеокапсидный, неструктурный и (возможно, самый важный) Белки HA.43,45 В исследованиях реакции В-клеточной памяти человека у выживших после пандемии 1918 года нейтрализующие антитела против HA в рекомбинантном вирусе 1918 года были специфичными и очень продолжительными.46 Частичный гетеротипический иммунитет был продемонстрирован на моделях животных и в виде некоторого ослабления заболевания у людей, перенесших ранее гриппозную инфекцию, особенно иммунитет против вирусов, содержащих сходные подтипы HA.47 Хотя было доказано, что реакция антител против других вирусных белков не играет важной роли в обеспечении иммунитета, реакция на NA может обеспечивать частичную защиту и может объяснить, почему тяжесть заболевания во время эпидемии гриппа 1947 года была снижена, несмотря на значительные изменения в белке HA.16
Клеточный иммунитет также может играть определенную роль в конкуренции между штаммами гриппа. Хотя цитотоксические Т-лимфоциты не обеспечивают клинически значимой защиты от инфекции у людей, они могут опосредовать перекрестно-реактивную и гетеротипическую защиту в ответ на консервативные вирусные белки на мышиных моделях, и у людей наблюдалось снижение выделения вируса даже в отсутствие антител против HA и NA.47,48 Цитотоксические Т-лимфоциты, которые вирусы сезонного гриппа, вырабатываемые против консервативных эпитопов, могут вызывать гетеротипические иммунные реакции, которые могут препятствовать передаче вируса, даже в отсутствие поддающейся измерению защиты от антител.
Выводы
Появление гриппа A (H1N1) 91 год назад привело к катастрофической глобальной пандемии. Считается, что этот вирус почти одновременно передался от птиц людям и свиньям. Напротив, S-OIV, вероятно, передался от свиней людям. Хотя непосредственным генетическим событием, приведшим к возникновению новой угрозы пандемии, была рекомбинация двух вирусов гриппа A (H1N1) свиней, эти два вируса на самом деле были продуктами по меньшей мере четырех независимых межвидовых передач от птиц к млекопитающим, при этом по меньшей мере четыре предыдущих рекомбинации сегментов генов произошли между двумя видами. вирусы, адаптированные к птицам, человеку и свиньям (рис. 2). Одним из следствий этой взаимосвязанной истории является то, что S-OIV имеет три общих сегмента генов с текущим вирусом сезонного гриппа человека A (H1N1) и три сегмента с вирусом сезонного гриппа человека A (H3N2). Неизвестно, может ли низкий уровень перекрестного иммунитета к исторически удаленным общим эпитопам обеспечить некоторую клиническую защиту от вновь появляющегося вируса.
Рисунок 2
История возникновения человеческого и свиного гриппа.
На диаграмме показана полная генетическая история вируса гриппа A (H1N1) свиного происхождения (S-OIV). Каждая из семи диаграмм представляет генетический состав конкретной линии вируса гриппа с течением времени. На каждой диаграмме слева показаны сегменты генов, а вверху - даты с 1918 по 2009 год. Цветовая маркировка показывает происхождение птиц и историю каждого сегмента гена в каждой линии вируса гриппа. В левой части диаграммы показаны реассортации сегментов генов вируса гриппа, которые привели к появлению штаммов гриппа А человека H2N2 и H3N2, а также вирусов гриппа А человека (H1N1) или их потомков. Вирусы свиного гриппа A (H1N1) показаны в правой части диаграммы.
История происхождения вируса гриппа человека и свиного гриппа.
История вируса гриппа A (H1N1) характеризуется частыми, спорадическими межвидовыми передачами от свиней к людям. Хотя спорадически передающиеся свиные вирусы достаточно патогенны для человека, чтобы вызывать клинически выраженные заболевания, они редко передаются среди людей. Воздействие и заражение необходимы, но недостаточны для возникновения нового эпидемического вируса; вирус также должен адаптироваться и передаваться.12 Единственным заметным исключением из общего правила, согласно которому эти свиные вирусы не передаются людям, стала вспышка в Форт-Диксе. Этот вирус никогда не распространялся за пределы военных объектов, вероятно, потому, что внутренняя способность вируса к передаче была просто слишком низкой. Тем не менее, глобальные ответные меры на эту вспышку были решительными, особенно с учетом того, что вспышка была ликвидирована самостоятельно. К сожалению, решение о массовой вакцинации населения США привело к большому количеству случаев заболевания Гийена-Барре. Возможно, еще более серьезным последствием стало случайное высвобождение адаптированного к человеку вируса гриппа A (H1N1) в ходе научного исследования с последующим возрождением и глобальным распространением этого ранее исчезнувшего вируса, что привело к тому, что можно было бы рассматривать как эпидемию “самоисполняющегося пророчества”. Свиной вирус тройного реассортантного гриппа A (H1N1), появившийся в 1998 году, продемонстрировал, по-видимому, склонность преодолевать межвидовой барьер и вызывать передачу инфекции от свиней к человеку.
Появление еще одной серьезной глобальной угрозы здоровью, исходящей от животных, подчеркивает острую необходимость более глубокого понимания зоонозных вирусов, включая изучение патогенеза у животных in vivo, полевые эпидемиологические исследования и эпиднадзор за популяциями животных, а также разработку вычислительных моделей. Предполагаемые источники эпидемии гриппа S-OIV за пределами Соединенных Штатов свидетельствуют о критической важности международного сотрудничества в усилиях по прогнозированию будущих пандемических угроз и борьбе с ними.
Замечания
Эта статья (10.1056/NEJMra0904322) была опубликована 29 июня 2009 года по адресу NEJM.org.
При поддержке гранта (1 U01-GM070708) Национального института общих медицинских наук и Фонда Билла и Мелинды Гейтс.
О возможном конфликте интересов, связанном с этой статьей, не сообщалось.
Authors: Shanta M. Zimmer, M.D., and Donald S. Burke, M.D.
Published July 16, 2009
N Engl J Med 2009;361:279-285
DOI: 10.1056/NEJMra0904322
VOL. 361 NO. 3
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra0904322
17 апреля 2009 года официальные лица Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтвердили два случая заболевания свиным гриппом у детей, проживающих в соседних округах Калифорнии.
1 Здесь мы рассмотрим с точки зрения системной биологии ряд эволюционных и эпидемиологических событий, начиная с 1918 года, которые привели к появлению современного штамма свиного гриппа A (H1N1) (S-OIV), широко известного как свиной грипп. Эта статья является одной из двух исторических статей о вирусах гриппа A (H1N1), опубликованных в этом номере журнала.
2 Наш обзор посвящен ключевым этапам, характеризующим эволюцию этого вируса (рис. 1).
Распространение вирусов гриппа A (H1N1) от птиц и свиней к людям.
На диаграмме показаны важные события и процессы, повлиявшие на появление вирусов гриппа A (H1N1) за последние 91 год. Популяции птиц, свиней и людей представлены в верхней, средней и нижней частях диаграммы соответственно. Эпидемические или зоонозные вирусы показаны широкими горизонтальными стрелками (белые - для вирусов птиц, светло-голубые или розовые - для вирусов свиней и темно-синие - для вирусов человека). Межвидовые передачи показаны вертикальными пунктирными линиями, жирными линиями обозначены случаи передачи, которые привели к устойчивой передаче у нового хозяина, и тонкими линиями - случаи, которые были временными и привели к самоограничению числа случаев. Основные даты показаны внизу диаграммы. Исчезновение вируса H1N1 в 1957 году, скорее всего, представляет собой конкуренцию со стороны возникающего пандемического штамма H2N2 в условиях популяционного иммунитета к H1N1. Повторное появление в 1977 году необъяснимо и, вероятно, представляет собой повторное введение человеку из лабораторного источника.
Появление вируса
Одновременное появление у людей и свиней (1918)
До 1918 года о гриппе у людей было хорошо известно, но у свиней это заболевание никогда не было описано.3 Для фермеров-свиноводов в Айове все изменилось после выставки свиней в Сидар-Рапидсе, которая проходила с 30 сентября по 5 октября того же года.4 Точно так же, как пандемия 1918 года распространила вирус человеческого гриппа A (H1N1) по всему миру и унесла жизни от 40 до 50 миллионов человек, стада свиней были поражены респираторным заболеванием, которое очень напоминало клинический синдром, поражающий людей. Сходство клинических проявлений и патологических особенностей гриппа у людей и свиней позволило предположить, что пандемия человеческого гриппа в 1918 году на самом деле была перенесена на свиней, и начались поиски возбудителя.5,6
Прорыв произошел в 1931 году, когда Роберт Шоуп, ветеринар, передал возбудителя свиного гриппа от больных свиней здоровым животным путем фильтрации их вирусосодержащих выделений.7 Инфекционность фильтрата была впоследствии подтверждена Смитом, Эндрюсом и Лэйдлоу,8 которые использовали модель гриппозной инфекции на хорьках для документирования возможности передачи вирусов как человека, так и свиней.
Шоуп развил идею о том, что пандемический штамм гриппа A (H1N1) и возбудитель свиного гриппа тесно связаны, показав, что сыворотка крови взрослого человека может нейтрализовать вирус свиного гриппа.4 На мышиной модели образцы, взятые у пациентов в возрасте от новорожденных до 76 лет, были протестированы на их способность нейтрализовать штамм вируса свиного гриппа. Эта работа показала, что почти все образцы сыворотки, взятые у испытуемых в возрасте не менее 12 лет, были способны защитить мышей от заражения вирусом, выделенным от свиней в 1930 году, в то время как у детей старше 1 месяца, но младше 12 лет, не было нейтрализующих антител.4 Эти эксперименты позволили предположить, что вирус свиного гриппа или антигенно сходный с ним вирус циркулировал в человеческой популяции и произошел от пандемического штамма 1918 года. Передовые вирусологические и молекулярные исследования родства вирусов подтверждают ранние гипотезы Шоупа.9,10
Адаптация вируса к новому виду хозяина - это сложный процесс, включающий адаптацию к новым рецепторам на клеточной поверхности11, изменения клеточных тропизмов, врожденного иммунитета и механизмов передачи.12 Вирус гриппа A (H1N1) преодолел эти барьеры в 1918 году и появился от птичьего источника одновременно у свиней и людей.
Антигенная дивергенция гриппа человека и гриппа свиней (1918-1930)
Шоуп также обнаружил, что специфичность антител к вирусу гриппа человека 1918 года быстро отличалась от специфичности антител к вирусу свиного гриппа. Очень маленькие младенцы, все еще защищенные материнскими антителами, и лица старше 20 лет - все они имели нейтрализующие антитела против свиного гриппа, но не всегда против человеческого.4 Поскольку в то время распределение антител против свиного гриппа значительно отличалось от распределения антител против человеческого гриппа4, считалось, что этот иммунитет, вероятно, был обусловлен воздействием свиного гриппа в 1918 году, а не перекрестной реактивностью гетерологичных антител. Отсутствие антител против свиного вируса гриппа A (H1N1) у детей, родившихся в 1919 году или позже, свидетельствует о том, что вирус быстро мутировал в новый антигенный вариант. С тех пор генетические различия в гемагглютинине (НА) указывают на раннее расхождение между вирусами человека и свиней.13
Эволюция вируса 1918 года у людей (1918 - настоящее время)
Анализ полногеномных последовательностей репрезентативных вирусов гриппа A (H1N1) из 17 стран и пяти континентов, образцы которых были отобраны в период с 1918 по 2006 год, показывает, что все восемь сегментов вируса в целом прошли сходную эволюцию с течением времени.14 Таким образом, вирус гриппа человека A (H1N1) не приобрел новые сегменты генов от птиц или других источников. Закономерности наследования геномов в целом были линейными, при этом каждый новый штамм ежегодно последовательно демонстрировал накопление мутаций с течением времени. Однако также имеются четкие филогенетические свидетельства нескольких различных внутриподтипных реассортантных событий среди вирусов из различных подлин, так что общая эволюционная схема на самом деле не линейная, а тесно взаимосвязанная.14
Внутрисубтипная реассортация вируса H1N1 человека (1947)
В 1947 году сезонная вакцина не обеспечивала никакой защиты от гриппа. Джонас Солк объяснил это открытие изменениями в вирусе, произошедшими с прошлого года.15 Неудачная вакцинация в сочетании с быстрым распространением вируса и более тяжелым течением заболевания побудили к дальнейшему изучению генетических характеристик этого вируса, который был назван “А-прайм”, чтобы отличить его от более ранних серотипов.15,16 Результаты исследования показали, что вакцина не была разработана. Было обнаружено, что вирус, вызвавший эпидемию после Второй мировой войны, значительно отличается от штамма гриппа A (H1N1) 1943 года, особенно в сегменте HA, где пять антигенных участков были вовлечены в аминокислотные изменения.16 Сегмент HA вируса 1947 года, который, как было обнаружено, появился в результате внутриподтипной реассортации, был более репрезентативен для более поздних генотипов HA, в то время как сегмент нейраминидазы (NA) был сохранен, что, возможно, предотвратило развитие полностью пандемического фенотипа14.
Уничтожение вируса H1N1 у человека (1957)
Грипп A (H1N1) внезапно исчез у людей в 1957 году и был заменен новым реассортантным вирусом, который сочетал гены штамма H1N1 и птичьего вируса. Этот новый штамм гриппа A (H2N2) содержал три новых сегмента от птичьего источника и сохранял остальные пять сегментов от штамма H1N1 линии 1918 года.17 После появления этого пандемического подтипа человеческий грипп A (H1N1) больше не выявлялся вплоть до 1977 года.18 Причины полного исчезновения этого штамма в 1957 году неясны, но вполне вероятно, что высокий уровень существующего гомологичного иммунитета в сочетании со всплеском гетерологичного иммунитета от нового штамма H2N2 были достаточными. чтобы уничтожить вирус.19
Спорадические межвидовые перемещения (1958 - настоящее время)
Серологические свидетельства заражения людей свиным гриппом были задокументированы в 1958 году20, а первое выделение вируса свиного гриппа у человека произошло в 1974 году от пациента с болезнью Ходжкина, который жил на свиноферме.21 Заражение людей вирусом свиного гриппа часто остается незамеченным из-за его клинического сходства с болезнью человека. Исследование серопревалентности показало значительное увеличение вероятности выявления повышенных антител к вирусу свиного гриппа A (H1N1) у работников свиноводческих хозяйств по сравнению с контрольными группами, не подвергавшимися воздействию вируса.22 В ходе исследования у одного пациента была выявлена активная инфекция свиного гриппа. В результате самостоятельного посева из носоглотки был получен изолят тройного реассортанта H1N1 (A/Iowa/CEID23/2005)22 генотипа, который, как известно, циркулирует среди свиней в Соединенных Штатах с конца 1990-х годов.23 Передача свиного гриппа людям продолжается спорадически и связана с профессиональным воздействием и воздействием окружающей среды, в том числе в семье. члены групп высокого риска.24-26
В январе 1976 года среди солдат, возвращавшихся на военную базу в Форт-Дикс, штат Нью-Джерси, произошла вспышка респираторных заболеваний. В качестве причины эпидемии был идентифицирован новый вирус H1N1 A/New Jersey/76, который привел к серологическому подтверждению 230 случаев заболевания и одному смертельному исходу.27 Благодаря тщательному подбору характеристик солдат и характеру базовой подготовки вспышка в Форт-Диксе обеспечила идеальные условия для расследования и моделирования эпидемических событий.28 Базовое репродуктивное число (R0) - это число случаев инфицирования, вызванных инфицированным человеком, который попадает в полностью восприимчивую популяцию. Предполагаемый R0 для вируса свиного гриппа в Форт-Диксе составил 1,2, что значительно ниже, чем для пандемических и сезонных вирусов, для которых значения варьируются от 1,8 до 2,0.28 После того, как вирус проник в тесную сеть социальных контактов на военной учебной базе, его потенциал передачи оказался недостаточным для возникновения более масштабной эпидемии в США. гражданское население в целом. Появление свиного гриппа в Форт-Диксе привело к осуществлению программы массовой вакцинации, в результате которой было вакцинировано 40 миллионов гражданских лиц и зарегистрировано 532 случая синдрома Гийена-Барре (редкий побочный эффект вакцинации против гриппа), включая 32 смертельных случая.29
Повторное появление вируса H1N1 у людей (1977)
Несмотря на то, что вирус человеческого гриппа A (H1N1) не распространялся с 1957 года, а вирус свиного гриппа A (H1N1), выявленный в Форт-Диксе, не распространялся за пределы базы, в ноябре 1977 года штамм H1N1 вновь появился в бывшем Советском Союзе, Гонконге и северо-восточном Китае. Этот штамм поражал в основном молодых людей в относительно легкой форме.18,30 Тщательное изучение генетического происхождения вируса показало, что он был тесно связан со штаммом 1950 года, но не был похож на штаммы гриппа A (H1N1) 1947 и 1957 годов. Это открытие позволило предположить, что штамм, вызванный вспышкой 1977 года, сохранялся с 1950 года.30 Повторное появление, вероятно, было случайным высвобождением из лабораторного источника в условиях ослабления иммунитета населения к антигенам H1 и N1.19,31
Сезонный грипп A (H1N1) (1977- настоящее время)
Каждый пандемический штамм гриппа заменял предыдущий циркулирующий вирус, пока грипп A (H1N1) вновь не появился в 1977 году, когда впервые в известной истории межпандемического гриппа начали одновременно циркулировать два вируса серотипа A. Несмотря на то, что пик распространенности этого вируса приходится на более распространенный подтип H3N2, он, тем не менее, сохраняет постоянное присутствие во время сезонных эпидемий.32
Появление новых штаммов H1N1 у свиней (1979- настоящее время)
Было подтверждено, что вирусы гриппа A (H1N1) циркулируют в популяции североамериканских свиней еще в 1930 году, но не были выделены среди европейских свиней до 1976 года, когда партия свиней из Соединенных Штатов в Италию занесла классический грипп A (H1N1) на континент, где он быстро распространился среди свиней население.33 Несколько лет спустя новый вирус птичьего гриппа A (H1N1) был занесен в европейскую популяцию свиней от диких уток.34 К 1979 году этот штамм в значительной степени вытеснил классический североамериканский штамм A/H1N1.35,36 В Китае, подобные события происходили и ранее.37,38 В 1998 году в североамериканской популяции свиней был выявлен новый вирус свиного гриппа с тройным реассортантом.23,39 Генетический анализ этих вирусов выявил относительно сложную генетическую структуру: пять сегментов генов произошли от североамериканского классического вируса A/H1N1, но сегменты генов полимеразы произошли от североамериканского классического вируса гриппа свиней. либо птицы (PA и PB2), либо люди (PB1).40,41
Спорадическая межвидовая передача тройного реассортантного вируса (1998-2009)
Первый выявленный случай заболевания человека тройным реассортантным вирусом свиного гриппа A (H1N1) произошел у 17-летнего подростка, который контактировал со свиньями на бойне в Висконсине.42 Исследователи недавно сообщили об 11 известных случаях инфицирования людей тройными реассортантными вирусами в период с 2005 по 2009 год; большинство из этих пациентов контактировали со свиньями.41 Учитывая относительную редкость, с которой вирусы амплифицируются и характеризуются у людей, больных гриппом, вполне вероятно, что произошло гораздо больше случаев.
Повторное выделение двух свиных вирусов H1 (2008-2009)
В апреле 2009 года, ближе к концу обычного сезона гриппа в Северном полушарии, в Соединенных Штатах были выявлены первые два случая S-OIV.43 Центр контроля заболеваний подтвердил, что эти случаи были вызваны генетически сходным свиным вирусом, который ранее не был выявлен в Соединенных Штатах.44 Генетический анализ штаммов показал, что они были получены в результате новой реассортации шести сегментов генов известного тройного реассортантного вируса свиней и двух сегментов генов (NA и матриксного белка) из евразийской линии вируса гриппа A (H1N1) свиней.43,45
Конкуренция между сезонными и вновь появившимися вирусами
Остается неясным, насколько сильно проявится S-OIV и сможет ли он конкурировать с циркулирующими в настоящее время сезонными вирусами H1N1, полученными в 1918 году. Линия 2009 года содержит три сегмента генов, которые имеют общее (хотя и отдаленное) происхождение от вируса 1918 года и сезонного вируса человека: сегменты, кодирующие нуклеокапсидный, неструктурный и (возможно, самый важный) Белки HA.43,45 В исследованиях реакции В-клеточной памяти человека у выживших после пандемии 1918 года нейтрализующие антитела против HA в рекомбинантном вирусе 1918 года были специфичными и очень продолжительными.46 Частичный гетеротипический иммунитет был продемонстрирован на моделях животных и в виде некоторого ослабления заболевания у людей, перенесших ранее гриппозную инфекцию, особенно иммунитет против вирусов, содержащих сходные подтипы HA.47 Хотя было доказано, что реакция антител против других вирусных белков не играет важной роли в обеспечении иммунитета, реакция на NA может обеспечивать частичную защиту и может объяснить, почему тяжесть заболевания во время эпидемии гриппа 1947 года была снижена, несмотря на значительные изменения в белке HA.16
Клеточный иммунитет также может играть определенную роль в конкуренции между штаммами гриппа. Хотя цитотоксические Т-лимфоциты не обеспечивают клинически значимой защиты от инфекции у людей, они могут опосредовать перекрестно-реактивную и гетеротипическую защиту в ответ на консервативные вирусные белки на мышиных моделях, и у людей наблюдалось снижение выделения вируса даже в отсутствие антител против HA и NA.47,48 Цитотоксические Т-лимфоциты, которые вирусы сезонного гриппа, вырабатываемые против консервативных эпитопов, могут вызывать гетеротипические иммунные реакции, которые могут препятствовать передаче вируса, даже в отсутствие поддающейся измерению защиты от антител.
Выводы
Появление гриппа A (H1N1) 91 год назад привело к катастрофической глобальной пандемии. Считается, что этот вирус почти одновременно передался от птиц людям и свиньям. Напротив, S-OIV, вероятно, передался от свиней людям. Хотя непосредственным генетическим событием, приведшим к возникновению новой угрозы пандемии, была рекомбинация двух вирусов гриппа A (H1N1) свиней, эти два вируса на самом деле были продуктами по меньшей мере четырех независимых межвидовых передач от птиц к млекопитающим, при этом по меньшей мере четыре предыдущих рекомбинации сегментов генов произошли между двумя видами. вирусы, адаптированные к птицам, человеку и свиньям (рис. 2). Одним из следствий этой взаимосвязанной истории является то, что S-OIV имеет три общих сегмента генов с текущим вирусом сезонного гриппа человека A (H1N1) и три сегмента с вирусом сезонного гриппа человека A (H3N2). Неизвестно, может ли низкий уровень перекрестного иммунитета к исторически удаленным общим эпитопам обеспечить некоторую клиническую защиту от вновь появляющегося вируса.
Рисунок 2
История возникновения человеческого и свиного гриппа.
На диаграмме показана полная генетическая история вируса гриппа A (H1N1) свиного происхождения (S-OIV). Каждая из семи диаграмм представляет генетический состав конкретной линии вируса гриппа с течением времени. На каждой диаграмме слева показаны сегменты генов, а вверху - даты с 1918 по 2009 год. Цветовая маркировка показывает происхождение птиц и историю каждого сегмента гена в каждой линии вируса гриппа. В левой части диаграммы показаны реассортации сегментов генов вируса гриппа, которые привели к появлению штаммов гриппа А человека H2N2 и H3N2, а также вирусов гриппа А человека (H1N1) или их потомков. Вирусы свиного гриппа A (H1N1) показаны в правой части диаграммы.
История происхождения вируса гриппа человека и свиного гриппа.
История вируса гриппа A (H1N1) характеризуется частыми, спорадическими межвидовыми передачами от свиней к людям. Хотя спорадически передающиеся свиные вирусы достаточно патогенны для человека, чтобы вызывать клинически выраженные заболевания, они редко передаются среди людей. Воздействие и заражение необходимы, но недостаточны для возникновения нового эпидемического вируса; вирус также должен адаптироваться и передаваться.12 Единственным заметным исключением из общего правила, согласно которому эти свиные вирусы не передаются людям, стала вспышка в Форт-Диксе. Этот вирус никогда не распространялся за пределы военных объектов, вероятно, потому, что внутренняя способность вируса к передаче была просто слишком низкой. Тем не менее, глобальные ответные меры на эту вспышку были решительными, особенно с учетом того, что вспышка была ликвидирована самостоятельно. К сожалению, решение о массовой вакцинации населения США привело к большому количеству случаев заболевания Гийена-Барре. Возможно, еще более серьезным последствием стало случайное высвобождение адаптированного к человеку вируса гриппа A (H1N1) в ходе научного исследования с последующим возрождением и глобальным распространением этого ранее исчезнувшего вируса, что привело к тому, что можно было бы рассматривать как эпидемию “самоисполняющегося пророчества”. Свиной вирус тройного реассортантного гриппа A (H1N1), появившийся в 1998 году, продемонстрировал, по-видимому, склонность преодолевать межвидовой барьер и вызывать передачу инфекции от свиней к человеку.
Появление еще одной серьезной глобальной угрозы здоровью, исходящей от животных, подчеркивает острую необходимость более глубокого понимания зоонозных вирусов, включая изучение патогенеза у животных in vivo, полевые эпидемиологические исследования и эпиднадзор за популяциями животных, а также разработку вычислительных моделей. Предполагаемые источники эпидемии гриппа S-OIV за пределами Соединенных Штатов свидетельствуют о критической важности международного сотрудничества в усилиях по прогнозированию будущих пандемических угроз и борьбе с ними.
Замечания
Эта статья (10.1056/NEJMra0904322) была опубликована 29 июня 2009 года по адресу NEJM.org.
При поддержке гранта (1 U01-GM070708) Национального института общих медицинских наук и Фонда Билла и Мелинды Гейтс.
О возможном конфликте интересов, связанном с этой статьей, не сообщалось.