Как эндокринологи ищут и находят лекарства для лечения COVID19
В связи с криками о том, что надо всем поголовно срочно вакцинироваться, я заинтересовалась вопросом: Что делать тем, кто по состоянию здоровья не может прививаться или из-за недостатка вакцин подхватил коронавирус и теперь прививаться ему уже поздно? Каковы перспективы непривитых пережить коронавирус? Есть ли способы лечения на ранней стадии заболевания и каковы они?
Оказывается, ученые настойчиво изучают заболевание и его источник. Всё больше узнают как о самом короновирусе, так и о механизме его воздействия на организм людей.
Вчера прочитала и перевела на русский интересный тред от Сертифицированного эндокринолога, доктора медицины, магистра наук, доктора философии Flavio A. Cadegiani. Он занимается исследованиями в области спортивной эндокринологии, состояний, связанных с усталостью, ожирением, а теперь и поиском средств лечения COVID-19.
Доктор Кадегиани живёт и работает в Бразилии. Он занимает должность генерального директора Института Corpometria и клинического директора в Applied Biology.
Flavio A. Cadegiani, MD, MSc, Ph.D.
Андрогенная теория в отношении COVID-19 и антиандрогены как перспективные методы лечения COVID-19: (почти) полная история. ( Thread - ENGLISH VERSION)
Исследования с проксалутамидом стали результатом прочно выстроенного пути научного познания. В этой теме я кратко описываю процесс с самого начала.
С начала пандемий было установлено, что мужчины подвержены более высокому риску развития тяжелой формы COVID-19, независимо от других факторов риска.
В марте 2020 года в Испании среди пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии в связи с КОВИД-19, было обнаружено чрезмерное преобладание лысых мужчин. Этот вывод был согласован в нескольких странах, что в дальнейшем было подтверждено как независимый фактор риска COVID-19.
Как можно обосновать, что мужская алопеция (облысение) является фактором риска COVID-19? Оправдание не только нашлось, но и оказалось весомым. SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19, проникает в клетки через белок под названием ACE2.
Однако для того, чтобы соединиться с ACE2 и проникнуть в клетки, вирус должен быть "подготовлен" другим белком, ферментом под названием TMPRSS2. Без этой "подготовки" способность вируса заражать клетки становится намного слабее.
Дело в том, что единственным известным регулятором TMPRSS2 являются андрогены (гормоны с "действием тестостерона").
Мужское облысение - это своего рода максимальное биологическое выражение высокой активности андрогенов, обусловленное внутритканевым соотношением между андрогенными гормонами и чувствительностью андрогенных рецепторов (более чувствительные рецепторы приводят к большему действию тестостерона).
Полученное уравнение можно назвать "уровнем андрогенной активности". Лысые мужчины, следовательно, имеют "высокую андрогенную активность" (которая не обязательно коррелирует с половым влечением, мускулами и т.д.).
Высокая андрогенная активность приводит к высокой экспрессии TMPRSS2. Следовательно, вирус COVID-19 становится "более подготовленным" к соединению с ACE2 и легче проникает в клетки. Это приводит к повышению инфекционности (способности заражать) и патогенности (способности причинять вред) SARS-CoV-2.
Дальнейшие эпидемиологические данные подтверждают эту гипотезу. У детей препубертатного возраста тяжесть COVID-19 значительно ниже, в то время как у младенцев до 1 года/о риск тяжелой формы COVID-19 относительно выше, чем у детей препубертатного возраста старше 1 года/о.
Вероятно, это происходит из-за физиологического феномена, называемого "минипубертат": у детей до 1 года может быть разблокирована выработка стероидных гормонов.
Хотя у женщин уровень тестостерона и общего андрогена намного ниже, чем у мужчин, их андрогенные рецепторы, как правило, более чувствительны. Именно поэтому у женщин может наблюдаться тяжелая форма COVID-19, особенно у женщин с более высокой активностью андрогенов.
Хотя мужчины подвержены более высокому риску тяжелого COVID-19, те, кто проходил андрогенную депривационную терапию по поводу тяжелого рака простаты, которые предположительно должны были подвергаться более высокому риску из-за хрупкости саркопении и метаболических нарушений из-за недостаточного действия тестостерона, на самом деле были защищены.
Ссылка:
Популяционный анализ защитного эффекта андрогенной депривационной терапии в отношении частоты и тяжести заболеваний COVID-19
Важность Заболеваемость и тяжесть коронавирусной болезни 19 (COVID-19) выше у мужчин. Половые гормоны потенциально могут служить одним из объяснений половых различий. Цель Определить, являются ли мужчины ...
Мы также заметили, что пользователи анаболических стероидов, как правило, подвержены более высокому риску тяжелой формы COVID-19, даже совершенно здоровые.
В целом, данные, подтверждающие андрогенную теорию в отношении COVID-19, а также кажущийся защитный эффект блокады андрогенов, заставили нас предположить, что антиандрогенные подходы могут стать перспективным средством против COVID-19.
Мы начали активно искать дополнительные предварительные доказательства, чтобы определить, есть ли дальнейшая поддержка нашей гипотезе.
В других ситуациях мы обнаружили, что хроническое применение антиандрогенов (препаратов, подавляющих активность тестостерона или любого андрогена) оказалось защитным как у госпитализированных мужчин, так и при раннем COVID-19.
Кроме того, было установлено, что вариации гена, определяющего чувствительность андрогеновых рецепторов, являются независимыми предикторами тяжести COVID-19.
Такого же рода корреляция между андрогенами и тяжестью COVID-19 была обнаружена у женщин. У женщин с избыточной активностью андрогенов (гиперандрогенизм), включая синдром поликистозных яичников (PCOS), избыток волос (гирсутизм) или алопецию, как правило, наблюдалась более тяжелая форма COVID-19.
Однако, в качестве своего рода "ретроспективного доказательства концепции", было установлено, что у женщин с гиперандрогенизмом, принимающих спиронолактон, антигипертензивное средство с антиандрогенной активностью, заболевание протекает в более легкой форме, чем у других женщин.
Кроме того, было установлено, что у женщин, получающих заместительную гормональную терапию, риск развития COVID-19 был ниже.
В нашем предварительном обсервационном исследовании мы отметили, что дополнительная терапия спиронолактоном или дутастеридом, двумя антиандрогенными препаратами, оказалась решающей для более быстрого и мягкого COVID-19 (неопубликовано, находится на рассмотрении, нет в препринте).
Учитывая все данные, подтверждающие нашу гипотезу о перспективности антиандрогенов для лечения COVID-19, у нас было достаточно правдоподобности и доказательств, чтобы предложить рандомизированные клинические испытания ("золотой стандарт" клинических исследований) для тестирования антиандрогенов при COVID-19.
Сначала мы испытали дутастерид на амбулаторных пациентах мужского пола с COVID-19. Результаты оказались обнадеживающими и несколько неожиданно хорошими (первичные данные будут опубликованы).
Получив хорошие результаты с дутастеридом, мы решили поискать более мощные антиандрогены - нестероидные антиандрогены (НПВС), препараты, используемые для андрогенной депривационной терапии в конечной стадии рака простаты.
Мы пытались получить несколько молекул: даролутамид, энзалутамид, бикалутамид...., но единственное, когда мы смогли получить пожертвования, был проксалутамид, от китайского стартапа под названием Kintor.
Проксалутамид был действительно хорошим кандидатом, так как он показал себя в 10 раз более мощным, чем другие препараты того же класса, а также было обнаружено, что он действует на ACE2, критически важный для COVID-19.
Мы начали тестировать проксалутамид на амбулаторных пациентах с COVID-19. Сначала у мужчин, а затем у женщин. Оба пола продемонстрировали значительное снижение частоты госпитализаций.
Мужчины:
Проксалутамид снижает частоту госпитализации амбулаторных пациентов мужского пола с COVID-19: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
Антиандрогены продемонстрировали защитный эффект для пациентов с COVOD-19 в обсервационных и интервенционных исследованиях. Целью данного исследования было определить, является ли проксалутамид, антиандрогенный рецепторный...
Женщины: medrxiv.org/content/10.110...
Проксалутамид (GT0918) снижает частоту госпитализаций у пациенток с КОВИД-19 легкой и средней степени тяжести: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое двухарменное параллельное исследование
Предпосылки Антиандрогены оказались эффективными у пациентов мужского пола с COVID-19 легкой и средней степени тяжести, что подтверждает зависимость SARS-CoV-2 от трансмембранной протеазы, серин 2 (TMPRSS2), которая...
Интересно и удивительно, что мы наблюдали значительное снижение воспалительных и тромбогенных маркеров, не связанное с применением других препаратов. Это могло оправдать снижение частоты госпитализаций при использовании проксалутамида.
Ссылка: researchgate.net/publication/35...
Неожиданные находки потенциальных эффектов помимо прямого противовирусного действия позволили нам выдвинуть гипотезу, что проксалутамид может также работать и при более позднем, уже госпитализированном COVID-19.
Затем мы провели исследование с госпитализированными пациентами при очень высоком уровне контроля на предвзятость, которое продемонстрировало почти несомненное снижение смертности.
Ссылка:
Efficacy of Proxalutamide in Hospitalized COVID-19 Patients: Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование с параллельным дизайном
Общие сведения Инфекционность коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) опосредуется андроген-промотируемой протеазой, трансмембранной протеазой серина 2 (TMPRSS2). Ранее мы показали...
Фактически, снижение смертности сопровождалось значительным улучшением процента пораженных легких по сравнению с плацебо, как было проанализировано независимыми слепыми экспертами.
Ссылка:
Проксалутамид улучшает поражение легких у госпитализированных пациентов COVID-19 - анализ результатов рентгенологического исследования Proxa-Rescue AndroCoV Trial
Введение Антиандрогены являются хорошими кандидатами против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) (COVID-19) благодаря ингибированию его проникновения в клетки хозяина путем подавления...
35/44 Чтобы добавить больше правдоподобия, было продемонстрировано, что энзалутамид, "лекарственная сестра" проксалутамида, уменьшает проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки легких через снижение экспрессии TMPRSS2.
Ссылка:
Антиандроген энзалутамид снижает экспрессию TMPRSS2 и уменьшает проникновение вируса SARS-CoV-2 в клетки легких человека - Nature Communications
TMPRSS2 регулируется сигнализацией андрогенового рецептора в предстательной железе, однако неясно, является ли блокирование этой сигнализации полезным в контексте инфекции легких SARS-CoV-2. Здесь авторы показывают...
Для тех, кто боится "кастрации", лечение является краткосрочным (в отличие от лечения рака простаты), и вместо снижения тестостерона и производства спермы, оно может фактически защитить от COVID-19 индуцированного низкого тестостерона и бесплодия.
Все чаще демонстрируется мужское бесплодие и снижение уровня тестостерона у мужчин при COVID-19, вероятно, вследствие прямого действия вируса на клетки Сертоли и Лейдига в яичках.
Действительно, низкий уровень тестостерона у уже инфицированных мужчин оказался независимым фактором риска развития осложнений, связанных с COVID-19.
Учитывая, что уровень снижения уровня тестостерона может косвенно, но точно указывать на уровень инфекционности и патогенности SARS-CoV-2, имеет большой смысл, чтобы более низкий уровень тестостерона был обнаружен у более тяжело пораженных мужчин.
И это совершенно не похоже на статус андрогенной активности, который охватывает другие гормоны, кроме тестостерона, а также чувствительность андрогенного рецептора.
Короче говоря, существуют последовательные эпидемиологические наблюдения и значительное биологическое правдоподобие, чтобы допустить андрогенную гипотезу о COVID-19.
Гипотеза постепенно подкреплялась дальнейшими исследованиями, показывающими потенциальную защиту антиандрогенов для COVID-19 и сильную корреляцию между "андрогенным статусом" и тяжестью COVID-19.
Все результаты были соответствующими и предоставили достаточное обоснование для проведения испытаний антиандрогенов для COVID-19. Эти испытания продемонстрировали защитное действие антиандрогенов на COVID-19 при различных показателях, измеряемых в разных популяциях.
В заключение можно сказать, что это был хорошо построенный научный путь, проложенный по дороге наблюдений и открытий, за которыми последовала терапевтическая демонстрация эффективности. Красота чистой науки, построенной самым чистым способом.
Дополнение 1: COVID-19 является эндокринно-опосредованным заболеванием, поскольку инфекционность SARS-CoV-2 регулируется ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС), основной системой, определяющей кровяное давление, которая нарушается при метаболических и воспалительных заболеваниях, и активностью андрогенов.
Дополнение 2: Европейское общество эндокринологов (ESE) признало и одобрило нашу теорию, что придает дополнительную авторитетность полученным результатам.