Монастырь был основан в середине 14 века, на его территории находится Спасский собор - древнейший из сохранившихся московских храмов.
Согласно житийным текстам монастырь был заложен митрополитом Алексием. Покидая Константинополь митрополит был застигнут бурей и дал обет об устроении монастыря в случае своего спасения. Найдя подходящее место для строительства митрополит дал средства на строительство и передал в дар икону "Спас Нерукотворный" - отсюда название собора - Спасский. В игумены был поставлен ученик Сергия Радонежского - Андроник.
Спасский собор расписывал сам Андрей Рублев совместно с художником-иноком Даниилом Черным в начале 15 века. Но, к огромному сожалению, росписи погибли в 18 веке. Уцелели лишь небольшие фрагменты орнамента в алтарных окнах. Здесь же, в монастыре, Рублев умер и был похоронен в 1430 году. Судьба его погребения неизвестна, его могила была забыта ещё в 17-18 веках. Сейчас перед монастырем установлен памятник этому прекрасному иконописцу.
Спасский собор - изумительный по красоте древнерусский храм. Предполагаемая дата постройки - 1410-27гг. Его архитектура отличается ярко выраженной вертикальной ориентацией, усложненная система килевидных завершений и перспективные порталы делают его очень красивым. Западный фасад украшает медальон над порталом с изображением Спаса Нерукотворного. Собор неоднократно перестраивался, только в середине 20 века реставраторам удалось выявить его первоначальные формы.
В начале 16 века была построена трапезная палата. В 1691 году к ней пристроили храм Архангела Михаила. Он возведён в стиле нарышкинского барокко: стены украшают колонки с килевидным перехватом, разорванные наличники , грани восьмерика завершаются стилизованными раковинами. Строительство храма затянулось до 1739 года. Сейчас в нём расположен музей имени Андрея Рублева.
В советские годы монастырь был закрыт. Сначало здесь был лагерь для политических противников новой власти, с 1922 года -
колония для беспризорных, с 1928 года - жильё для рабочих завода "Серп и Молот". В 1927 году уничтожили Некрополь с могилами погибших в Северной войне и Отечественной войне 1812 года, здесь же была могила основателя русского театра Ф.Г.Волкова и фамильные захоронения дворян Лопихиных, Барятинских и др. Тогда же разобрали на кирпич колокольню к.18 - н.19веков (была второй по высоте после колокольни Ивана Великого).
Восстановление монастыря началось после войны, когда выяснилась архитектурная ценность Спасского собора. В 1947 году инициативная группа во главе с академиком Грабарем обратилась к правительству с просьбой о создании на территории монастыря Музея древнерусской живописи. Сталин дал согласие, началось формирование коллекции. Музей был официально открыт в 1960 году, в год празднования 600-летия со дня рождения иконописца.
Экспозиция включает в себя иконы 13-17 веков, собрание рукописей и старопечатных книг, а также иконостасы и фрагменты снятых со стены росписей. Самыми древними являются два маленьких фрагмента из Нередицы (н.13в.).