Клеточный баланс, онкологические заболевания
Клеточный баланс
В норме количество клеток тела поддерживается на уровне, необходимом для выполнения ими своих функций.
Многие типы клеток могут делиться и все клетки со временем погибают: либо через механизм программируемой гибели, либо из-за каких-то повреждений.
По способности к делению клетки бывают
- делящиеся постоянно: стволовые, кроветворные, эпителиальные и т.п.
- делящиеся по команде: клетки иммунной системы, прогениторные клетки и т.п.
- не делящиеся: нейроны, миоциты, остеоциты и т.п.
Причина, по которой существуют не делящиеся клетки, в создании дополнительной защиты от накопления мутаций в ДНК и возникновения бесконтрольного клеточного деления. Для мозга добавляется еще одно ограничение - сохранение полученной информации.
В нормальных условиях наибольшее количество мутаций в ДНК появляется при делении клетки (около 100 на деление), а некоторые клетки делятся очень активно: клетки эпителия обновляются примерно за неделю, костный мозг - за 2 недели.
Одна из основных причин старения - нарушение баланса между делящимися и умирающими клетками.
Из-за истощения делящихся клеток и постепенной смерти не делящихся с возрастом происходит снижение клеточности организма.
В тканях, клетки которых не способны делиться со временем возникают дегенеративные заболевания: кости - остеопороз, нейроны - болезнь Альцгеймера, Паркинсона, скелетная мускулатура - саркопения (3-5% потеря в год, если клетки не активны), сердце - сердечная недостаточность, хрусталик - катаракта.
С другой стороны, со временем в ДНК клеток накапливаются мутации и возрастает вероятность того, что делящиеся клетки начнут делиться бесконтрольно - возникнут онкологические заболевания. Этому также способствует старение иммунной системы.
Онкологические заболевания
По типу клеток, которые дали начало опухоли, выделяют четыре основных класса
- клетки эпителия - карциномы - наиболее распространенные, около 80% всех раковых опухолей
- соединительная ткань - саркомы
- кроветворные клетки - лейкозы, лимфомы
- нейроэктодермальные клетки
Отличительные признаки рака [2]
- поддержание пролиферативного сигналинга: независимость от факторов роста, нарушения в механизмах отрицательной обратной связи, ослабляющие пролиферативный сигналинг
- избегание супрессоров клеточного роста: нарушение программ подавления клеточной пролиферации, зависящей от генов-онкосупрессоров, клетки для деления не нуждаются в прикреплении к твердому субстрату, деление не прекращается при образовании межклеточных контактов
- сопротивление клеточной гибели: ограничение или избегание апоптоза (потеря p53, усиление экспрессии антиапоптотических регуляторов или факторов выживания, негативного воздействия на функционирование проапоптотических стимулов, ингибирование внешнего лиганд-индуцируемого пути), аутофагия содействует как выживаемости опухолевых клеток, так и их смерти, некроз обладает провоспалительным и опухоль-стимулирующим эффектами
- неограниченное деление: способность сохранять длину теломерной ДНК, избегая активации апоптоза, отложенная активация теломеразы может как замедлять, так и ускорять неопластическую прогрессию
- ангиогенез: опухоли нуждаются в средствах к собственному существованию в виде питательных веществ и кислорода, как и в возможности выведения метаболических отходов и углекислого газа
- активация инвазии и метастазирования: опухоли, способные к метастазированию, называются злокачественными, так как это их свойство наиболее опасно для жизни организма
- функционально важные особенности:
- нарушенный энергетический метаболизм, аэробный гликолиз
- избегание уничтожения иммунитетом
- нестабильность генома: мутирование, хромосомные аберрации
- опухоль-стимулирующее воспаление
Гены, мутации в которых приводят к раку
- протоонкогены - гены, стимулирующие деление
- гены-онкосупрессоры - гены, подавляющие деление
- гены каскадов клеточной гибели. Программируемая клеточная гибель - одна из защит организма, если происходит воздействие фактора, который теоретически может повредить ДНК клетки, то такая клетка убивается.
Примеры: почти во всех раковых клетках человека мутирован ген p53 или гены других участников p53 пути (супрессор, сенсор повреждения ДНК), ген Ras (онкоген, задействован во многих ключевых процессах) мутирован примерно в 20% случаев.
Трансформация нормальных клеток в раковые идет постепенно.
У клеток существует несколько уровней защиты и для развития опухоли обычно нужно от 4 до 6 мутаций.
Кроме того клетки опухоли борются с защитными системами организма, среди них выживают самые приспособленные - происходит эволюция клеток.
Сложности добавляет то, что опухоль состоит из клеток разного типа: опухолевые клетки, инвазивные опухолевые клетки, опухолевые стволовые клетки, иммунные клетки воспаления, перициты, эндотелиоциты, фибробласты, которые взаимодействуют как друг с другом так и с тканями, окружающими опухоль.
Эффективность противораковой защиты зависит от
- систем репарации ДНК
- систем контроля качества и программируемой клеточной гибели. Чем жестче критерии уничтожения "подозрительных" клеток, тем меньше вероятность возникновения рака, но тем больше клеток убивается, что приводит к снижению их количества, ускоряя старение. В итоге в ходе эволюции у разных организмов установился определенный баланс между этими процессами.
По всем отличительным признакам ведется работа по созданию терапии, некоторые примеры которых приведены на изображении в начале статьи.
Ссылки
[1] Борис Фенюк - Геронтология - Старение, программируемая клеточная гибель и рак, курс МГУ ФББ url.
[2] Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation, 2011. url.
[3] Ключевые признаки рака: следующее поколение (перевод Hallmarks of cancer: the next generation) url.
[4] Брюс Альбертс, Александр Джонсон, Джулиан Льюис, Мартин Рэфф, Кит Робертс, Питер Уолтер. Молекулярная биология клетки, Том III, 2013.