Механизмы старения
Мы - единственные существа на Земле, способные восстать против тирании эгоистичных репликаторов.
Ричард Докинз
Сложность
Старение - сложный биологический процесс, происходящий на разных уровнях системы: молекулярном, клеточном и органном. Кроме того, многие факторы действуют параллельно, поэтому среди них сложно выделить, что является причиной, а что следствием.
В человеческом теле огромно как количество молекул и клеток, так и разнообразие их типов: ~30 тысяч генов и еще большее количество получаемых из них молекул, более десяти тысяч миллиардов (10^13) клеток, более 200 различных типов клеток [6]. Причем одна и та же генетическая информация обеспечивает всю жизнедеятельность организма, начиная с развития всех органов и систем из одной единственной клетки, до поддержания его функционирования в постоянно изменяющихся условиях.
Из-за этой сложности (рисунок 1) существует множество теорий старения организма, которые по-разному классифицируют разные причины этого процесса, выделяют некоторые из них в качестве наиболее важных и т.п. Попробуем описать те из них, которые считаются сейчас основными.
(рисунок 1: Схема взаимодействий, вовлеченных в процесс старения [4])
Рассмотрим несколько примеров.
Обри ди Грей, разработчик концепции SENS (Strategies for Engineered Negligible Senescence - Стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами) выделяет 7 основных классов повреждений молекул и клеток происходящих со временем [1]:
1. Потеря клеток, атрофия тканей
2. Образование раковых клеток
3. Мутации в митохондриальной ДНК
4. Образование клеток более не выполняющих свои функции, но и не умирающих
5. Накопление сшивок внеклеточного матрикса
6. Накопление внеклеточных агрегатов
7. Накопление внутриклеточных агрегатов
В публикации в журнале Cell авторы выделили 9 ключевых признаков старения [2][3]:
1. Нестабильность генома
2. Укорочение теломер
3. Эпигенетические альтерации
4. Нарушение протеостаза
5. Нарушение распознавания питательных веществ
6. Митохондриальная дисфункция
7. Клеточное старение
8. Истощение стволовых клеток
9. Измененная межклеточная коммуникация
Эволюция
Эволюционный отбор максимально оптимизировал слаженную работу всех систем организма, но лишь на протяжении некоторого периода жизни. С возрастом давление отбора ослабевает. У людей на протяжении большей части истории средняя продолжительность жизни не превышала 40 лет ( Ожидаемая продолжительность жизни), соответственно действие эволюционного отбора также должно быть максимально в течении этого времени.
Пожалуй наиболее показательный пример - болезнь Хантингтона - встречающееся довольно часто (~1 на 10 тысяч) генетическое заболевание, обычно проявляющееся в возрасте 35-45 лет.
Повреждения
Так или иначе с течением времени на всех уровнях организма происходят различные повреждения. Защитные системы постоянно занимаются их починкой, но эффективность этих систем не стопроцентная. Сбои могут возникать либо от изначального отсутствия, недостаточности или поломки какого-то механизма, нужного для исправления возникшего повреждения, либо от его поломки со временем. Вследствие чего повреждения накапливаются, в итоге приводя к смерти организма.
Тем не менее это не обязательно должно быть так. В конце концов эволюции удалось настроить систему для хорошей работы в течении достаточно длительного времени. Более того, мы знаем примеры организмов, живущих либо намного дольше людей, либо вообще практически не стареющих ( Долгоживущие виды).
Типы повреждений
- Внутренние, например, химические: активные формы кислорода и другие свободные радикалы, неферментативное гликозилирование, обработки генетической информации (например, ошибки репликации и рекомбинации, укорочение теломер, разрывы днк, эпигенетические изменения), механические.
- Внешние, например, токсические вещества, ионизирующее и коротковолновое излучение, изменение условий внешней среды (например, температуры, давления), патогенные агенты (например, вирусы, бактерии), избыток или недостаток питательных веществ, механические.
Одна из естественных классификаций -
Классификация по уровням системы
1. Уровень молекул
- Внутриклеточные
Функционирование клетки определяется синтезируемыми молекулами РНК и белка, информация о строении которых содержится в молекулах ДНК, поэтому ожидаемо наиболее критические повреждения касаются генетической информации: нестабильность ядерного и митохондриального геномов [1: 3][2: 1-3, 6].
Кроме молекул отвечающих за генетическую информацию другие внутриклеточные молекулы также могут повреждаться [1: 7][2: 4].
- Внеклеточные
Те же повреждения, происходящие вне клетки [1: 5, 6].
2. Уровень клеток
Две противоположности
- Гибель клеток, приводящая к потере функции ткани и ее атрофии. Особенно неделящиеся клетки, либо делящиеся при истощении пулов стволовых клеток [1: 1][2: 8].
- Неконтролируемое размножение клеток - рак [1: 2].
Сюда же относятся и стареющие клетки, более не выполняющие свои функции, но и не умирающие [1: 4][2: 7] и [2: 5, 9].
Рассматривая эту классификацию, а также глядя на количество внутриклеточных процессов (рисунок 1) видно, что использование стволовых клеток имеет большой потенциал, так как они способны восстанавливать клетки любого типа [5] и если такая технология будет разработана, то возможно не придётся исправлять все внутриклеточные повреждения. Но даже это не способно решить все проблемы. Как видно из классификации, также нужно будет вылечить все виды рака, научиться удалять поврежденные клетки, исправлять внеклеточные повреждения и решить все другие остающиеся проблемы.
Ссылки
[1] Intro to SENS research (2020.05)
[2] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging, 2013. url.
[3] Ключевые признаки старения (перевод "The hallmarks of aging")
[4] Background: Introduction to the Biology of Aging and Senescence (2020.05)
[5] João Pedro de Magalhães - Cell Therapy and Stem Cells (2020.05)
[6] Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, David Morgan, Martin Raff, Keith Roberts, Peter Walter. Molecular Biology of the Cell (Sixth Edition), 2015.