Исследования спайк-белка SARS CoV-2
Блок исследований №1.
Спайк-белок, согласно ряду исследований, способен наносить организму автономный ущерб, за счет своего токсического эффекта.
1. Персистенция белка SARS CoV-2 S1 в моноцитах CD16 + при постострых последствиях COVID-19 (PASC) наблюдается до 15 месяцев после заражения
Persistence of SARS CoV-2 S1 Protein in CD16+ Monocytes in Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) Up to 15 Months Post-Infection
25 июня 2021, США.
The levels of both intermediate (CD14+, CD16+) and non-classical monocyte (CD14Lo, CD16+) were significantly elevated in PASC patients up to 15 months post-acute infection compared to healthy controls (P=0.002 and P=0.01, respectively). A statistically significant number of non-classical monocytes contained SARS-CoV-2 S1 protein in both severe (P=0.004) and PASC patients (P=0.02) out to 15 months post-infection.
Уровни как промежуточных (CD14+, CD16+), так и неклассических моноцитов (CD14Lo, CD16+) были значительно повышены у пациентов с PASC (постковидный синдром) до 15 месяцев после острой инфекции по сравнению со здоровым контролем (P=0,002 и P=0,01, соответственно). Статистически значимое количество неклассических моноцитов содержало SARS-CoV-2 S1 белок как у тяжелых (P=0,004), так и у пациентов с PASC (P=0,02) до 15 месяцев после инфицирования.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.25.449905v1
2. Свободные частицы белка S1 от SARS-CoV-2 могут играть роль в патогенезе инфекции COVID-19
Free SARS-CoV-2 Spike Protein S1 Particles May Play a Role in the Pathogenesis of COVID-19 Infection
30 декабря 2020, Россия.
Interestingly, the authors of demonstrated that reduction of the ACE2 level in mice could be induced not only by the SARS-CoV infection, but also by the recombinant SARS-CoV S protein. The mice pre-treated (i.p.) with this spike protein did not show significant pathology, however when these animals were experimentally instilled with acid, the spike protein pre-treatment led to increased severity of the lung damage. Therefore, been synthetized in a significant molar excess relative to the viral particles, the S protein may in fact mediate the downregulation of the ACE2 cell surface expression and RAS imbalance. It has been shown that the S proteins of murine coronaviruses and of SARS-CoV are delivered onto the cell surface, presumably, as side products of the virus assembly and release. These molecules may induce some physiological effects, such as micropinocytosis and/or membrane fusion of the neighboring cells; however, the S protein always remains attached to the infected cell membrane. It worth to mention that multiple copies of the S protein are also present on the surface of viral particles released from the infected cells into the medium.
Интересно, что авторы продемонстрировали, что снижение уровня ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) у мышей может быть вызвано не только инфекцией SARS-CoV, но и рекомбинантным SARS-CoV S-белком. У мышей, предварительно обработанных (i.p.) этим спайк-белком, не наблюдалось значительной патологии, однако, когда этим животным экспериментально вводили кислоту, предварительная обработка спайк-белком приводила к увеличению тяжести повреждения легких. Таким образом, будучи синтезированным в значительном молярном избытке по отношению к вирусным частицам, S-белок может фактически опосредовать снижение экспрессии на поверхности клеток ACE2 и дисбаланс RAS (ренин-ангиотензиновая система). Было показано, что S-белки мышиных коронавирусов и SARS-CoV доставляются на поверхность клетки, предположительно, как побочные продукты сборки и высвобождения вируса. Эти молекулы могут вызывать некоторые физиологические эффекты, такие как микропиноцитоз (захват клеточной поверхностью жидкости с содержащимися в ней веществами) и/или слияние мембран соседних клеток, однако S-белок всегда остается прикрепленным к мембране инфицированной клетки. Следует отметить, что многочисленные копии S-белка также присутствуют на поверхности вирусных частиц, высвобождаемых из инфицированных клеток в среду.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7772528/
3. Спайковый белок SARS-CoV-2 вызывает воспаление через TLR2-зависимую активацию пути NF-κB
SARS-CoV-2 spike protein induces inflammation via TLR2-dependent activation of the NF-κB pathway
17 марта 2021, США.
Biochemical studies revealed that S protein triggers inflammation via activation of the NF-κB pathway in a MyD88-dependent manner. Further, such an activation of the NF-κB pathway is abrogated in Tlr2-deficient macrophages. Consistently, administration of S protein induces IL-6, TNF-a, and IL-1 ß in wild-type, but not Tlr2-deficient mice. Together these data reveal a mechanism for the cytokine storm during SARS-CoV-2 infection and suggest that TLR2 could be a potential therapeutic target for COVID-19.
Биохимические исследования показали, что S-белок вызывает воспаление через активацию пути NF-κB в MyD88-зависимой манере. Кроме того, такая активация пути NF-κB отменяется в Tlr2-дефицитных макрофагах. Последовательно, введение S-белка индуцирует IL-6, TNF-a и IL-1 ß у мышей дикого типа, но не у Tlr2-дефицитных. В совокупности эти данные раскрывают механизм цитокинового шторма во время инфекции SARS-CoV-2 и позволяют предположить, что TLR2 может быть потенциальной терапевтической мишенью для COVID-19.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33758854/
4. Как показывают исследования, характерный спайк-белок SARS-CoV-2 играет ключевую роль в самом заболевании
SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE2
4 декабря 2020, Китай, США.
In the new study, the researchers created a "pseudovirus" that was surrounded by SARS-CoV-2 classic crown of spike proteins, but did not contain any actual virus. Exposure to this pseudovirus resulted in damage to the lungs and arteries of an animal model--proving that the spike protein alone was enough to cause disease. Tissue samples showed inflammation in endothelial cells lining the pulmonary artery walls.
В новом исследовании ученые создали "псевдовирус", который был окружен классической короной SARS-CoV-2 из спайк-белков, но не содержал никакого реального вируса. Воздействие этого псевдовируса привело к повреждению легких и артерий на животной модели - это доказывает, что одного лишь спайк-белка было достаточно, чтобы вызвать заболевание. Образцы тканей показали воспаление в эндотелиальных клетках, выстилающих стенки легочной артерии.
https://www.news-medical.net/news/20210503/SARS-CoV-2e28099s-distinctive-spike-protein-plays-a-key-role-in-the-disease-itself-shows-study.aspx
Спайк-белок нарушает функцию эндотелия за счёт подавления АПФ2
SARS-CoV-2 infection relies on the binding of Spike glycoprotein (S protein) to angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in the host cells. We show here that S protein alone can damage vascular endothelial cells (ECs) in vitro and in vivo, manifested by impaired mitochondrial function, decreased ACE2 expression and eNOS activity, and increased glycolysis. The underlying mechanism involves S protein downregulation of AMPK and upregulation of MDM2, causing ACE2 destabilization. Thus, the S protein-exerted vascular endothelial damage via ACE2 downregulation overrides the decreased virus infectivity.
Инфекция SARS-CoV-2 основана на связывании спайк-гликопротеина (S-белок) с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) в клетках-хозяевах. Мы показываем здесь, что S-белок сам по себе может повреждать эндотелиальные клетки сосудов (ЭК) in vitro (в пробирке) и in vivo (в живом организме), что проявляется в нарушении функции митохондрий, снижении экспрессии ACE2 и активности eNOS (эндотелиальная синтаза оксида азота), а также усилении гликолиза. Основной механизм включает подавление S-белком AMPK (5'АМФ-активируемая протеинкиназа) и активацию MDM2 (важный негативный регулятор опухолевого супрессора p53), вызывая дестабилизацию ACE2. Таким образом, вызванное S-белком повреждение эндотелия сосудов за счет подавления ACE2 перекрывает сниженную инфекционность вируса.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33300001/
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902
5. Доказательства наличия шипового белка SARS-CoV-2 в моче пациентов с COVID-19
Evidence for SARS-CoV-2 Spike Protein in the Urine of COVID-19 patients
31 января 2021, США.
Our analysis identified 23 out of 91 (25%) NP-PCR+ adult participants with SARS-CoV-2 spike S1 protein in urine (Ur-S+). […] Together, our data show that 1 of 4 of SARS-CoV-2 infected individuals develop renal abnormalities such as albuminuria.
Наш анализ выявил 23 из 91 (25%) NP-PCR+ взрослых участников с SARS-CoV-2 S1 спайк-белка в моче (Ur-S+). [...] В совокупности наши данные показывают, что у 1 из 4 инфицированных SARS-CoV-2 людей развиваются почечные аномалии, такие как альбуминурия (выделение белка с мочой, признак нарушения нормальной деятельности почек).
https://www.researchgate.net/publication/348926746_Evidence_for_SARS-CoV-2_Spike_Protein_in_the_Urine_of_COVID-19_patients
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.27.21250637v1
6. Белок S1 SARS-CoV-2 проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей
The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice
16 декабря 2020, США.
Severe acute respiratory syndrome coronavirus binds to cells via the S1 subunit of its spike protein. We show that intravenously injected radioiodinated S1 (I-S1) readily crossed the blood-brain barrier in male mice, was taken up by brain regions and entered the parenchymal brain space. […] Mechanistic studies indicated that I-S1 crosses the blood-brain barrier by adsorptive transcytosis and that murine angiotensin-converting enzyme 2 is involved in brain and lung uptake, but not in kidney, liver or spleen uptake.
Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома связывается с клетками через субъединицу S1 своего спайк-белка. Мы показали, что внутривенно введенный радиоактивный S1 (I-S1) легко пересекал гематоэнцефалический барьер у мышей-самцов, поглощался участками мозга и попадал в паренхимальное (функциональные части органа) пространство мозга. [...] Механические исследования показали, что I-S1 пересекает гематоэнцефалический барьер путем адсорбционного трансцитоза и что мышиный ACE2 участвует в поглощении мозгом и легкими, но не в поглощении почками, печенью или селезенкой.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33328624/
https://www.nature.com/articles/s41593-020-00771-8
7. Моделирование поддерживает взаимодействие спайк-белка SARS-CoV-2 с никотиновыми рецепторами ацетилхолина.
Simulations support the interaction of the SARS-CoV-2 spike protein with nicotinic acetylcholine receptors
14 сентября 2020, Великобритания, США.
Changeux et al. recently suggested that the SARS-CoV-2 spike (S) protein may interact with nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs). Such interactions may be involved in pathology and infectivity. Here, we use molecular simulations of validated atomically detailed structures of nAChRs, and of the S protein, to investigate this ‘nicotinic hypothesis’. We examine the binding of the Y674-R685 loop of the S protein to three nAChRs, namely the human α4β2 and α7 subtypes and the muscle-like αβγδ receptor from Tetronarce californica. […] Analyses of the simulations of the full-length S protein show that the Y674-R685 region is accessible for binding, and suggest a potential binding orientation of the S protein with nAChRs.
Changeux et al. недавно предположили, что спайк-белок SARS-CoV-2 spike (S-белок) может взаимодействовать с никотиновыми рецепторами ацетилхолина (nAChR). Такие взаимодействия могут быть причиной патологии и инфекционности. Здесь мы используем молекулярное моделирование подтвержденных атомарно детализированных структур nAChR и S-белка, чтобы исследовать эту «никотиновую гипотезу». Мы исследуем связывание петли Y674-R685 S-белка с тремя nAChRs, а именно с подтипами α4β2 и α7 человека и мышечным рецептором αβγδ из Tetronarce californica. […] Анализ моделирования полноразмерного S-белка показывает, что область Y674-R685 доступна для связывания, и предполагают потенциальную ориентацию связывания S-белка с nAChR.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7386492
8. Спайк-белок S1 SARS-CoV-2 индуцирует фибрин (оген), устойчивый к фибринолизу: последствия для образования микроклотов при COVID-19
SARS-CoV-2 spike protein S1 induces fibrin(ogen) resistant to fibrinolysis: implications for microclot formation in COVID-19
27 августа 2021, ЮАР, Великобритания, Дания.
Here we suggest that, in part, the presence of spike protein in circulation may contribute to the hypercoagulation in COVID-19 positive patients and may cause substantial impairment of fibrinolysis. Such lytic impairment may result in the persistent large microclots we have noted here and previously in plasma samples of COVID-19 patients. This observation may have important clinical relevance in the treatment of hypercoagulability in COVID-19 patients.
Здесь мы предполагаем, что отчасти присутствие спайк-белка в кровотоке может способствовать гиперкоагуляции (склонность к тромбозу) у пациентов с COVID-19 и может вызвать существенное нарушение фибринолиза (процесс растворения тромбов и сгустков крови, неотъемлемая часть системы гемостаза). Такое литическое нарушение может приводить к постоянным большим микротромбы, которые мы отмечали здесь и ранее в образцах плазмы пациентов с COVID-19. Это наблюдение может иметь важное клиническое значение при лечении гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34328172/
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.05.21252960v1.full
Биологи провели микроскопические исследования образцов крови здоровых людей с добавленным спайк-белком коронавируса и без него, а также пациентов, больных ковидом. Исследователи заметили, что добавление в кровь свободного S-белка вызывало формирование амилоидных сгустков и изменения формы клеток крови. Кроме того, ученые смоделировали ток плазмы в сосудах и экспериментально показали, что у пациентов с ковидом он может быть сильно затруднен. Препринт статьи опубликован на портале medRxiv.
Вызываемую SARS-Cov-2 инфекцию можно охарактеризовать беспрецедентными для других респираторных инфекций патологиями. Среди них - нарушения свертываемости крови (коагулопатии), которые могут приводить либо к кровотечениям, либо тромбозам. Связывание спайкового S-белка с рецепторами в момент проникновения вируса в клетку может вызывать клеточные патологии, но само по себе не может объяснить такую распространенность коагулопатии у пациентов. Однако S-белок путешествует в организме и сам по себе отдельно от вируса, высвобождаясь из инфицированных клеток: его, например, находили в мочеиспускательном канале. Частицы этого белка также могут проникать сквозь гематоэнцефалический барьер.
https://nplus1.ru/news/2021/04/19/s-hypercoagulation
9. Патогенные антитела, индуцированные спайковыми белками вирусов COVID-19 и SARS-CoV
Pathogenic antibodies induced by spike proteins of COVID-19 and SARS-CoV viruses
16 июня 2021, Китай.
This study, using a virus-free mouse model, explores the pathogenic roles and novel mechanism of action of certain antibodies specific to the spike proteins of highly pathogenic coronaviruses such as the COVID-19 and the SARS-CoV viruses. These pathogenic antibodies, induced during a highly pathogenic infection such as the COVID-19 infection, target and bind to host vulnerable cells or tissues such as damaged lung epithelium cells, initiate a persistent self-attack immune response, and lead to serious conditions including ARDS, cytokine storms, and death. Moreover, the pathogenic antibodies may also be responsible for infection-related autoimmune diseases, including those experienced by COVID-19 long haulers. Furthermore, the pathogenic antibodies can bind to the unmatured fetal tissues and cause abortions, postpartum labors, still births, and neonatal deaths of pregnant females.
В данном исследовании на безвирусной мышиной модели изучается патогенная роль и новый механизм действия определенных антител, специфичных для спайк-белков высокопатогенных коронавирусов, таких как COVID-19 и SARS-CoV. Эти патогенные антитела, индуцированные во время высокопатогенной инфекции, такой как инфекция COVID-19, нацеливаются и связываются с уязвимыми клетками или тканями носителя, такими как поврежденные клетки эпителия легких, инициируют стойкий самонаступающий иммунный ответ и приводят к серьезным состояниям, включая ОРДС (острый респираторный дистресс-синдром), цитокиновый шторм и смерть. Кроме того, патогенные антитела могут быть ответственны за аутоиммунные заболевания, связанные с инфекцией, включая те, с которыми сталкиваются long haulers (те, кто сталкиваются с симптомами болезни спустя 1-3 месяца после заражения) COVID-19. Кроме того, патогенные антитела могут связываться с незрелыми тканями плода и вызывать аборты, послеродовые схватки, мертворождения и неонатальную смерть (смерти в течение первого месяца жизни) беременных женщин.
https://www.researchsquare.com/article/rs-612103/v1
10. Взаимодействие белка SARS-CoV-2 с амилоидогенными белками: потенциальные ключи к нейродегенерации
SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: Potential clues to neurodegeneration
21 мая 2021, Индия.
In this paper, we have shown that the SARS-CoV-2 S1 RBD binds to a number of aggregation-prone, heparin binding proteins including Aβ, α-synuclein, tau, prion, and TDP-43 RRM. These interactions suggests that the heparin-binding site on the S1 protein might assist the binding of amyloid proteins to the viral surface and thus could initiate aggregation of these proteins and finally leads to neurodegeneration in brain.
В этой статье мы показали, что RBD SARS-CoV-2 S1 (спайк-белка) связывается с рядом склонных к агрегации гепарин-связывающих белков, включая Aβ, α-синуклеин, тау, прион и RRM TDP-43. Эти взаимодействия предполагают, что сайт связывания гепарина на S1 спайк-белка может способствовать связыванию амилоидных белков с вирусной поверхностью и, таким образом, может инициировать агрегацию этих белков и, в конечном итоге, вести к нейродегенерации (прогрессирующая гибель нервных клеток) в головном мозге.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33789211/
11. Спайк-белок вируса SARS-CoV-2 в одиночку может вызвать повреждение легких
The SARS-CoV-2 spike protein subunit S1 induces COVID-19-like acute lung injury in Κ18-hACE2 transgenic mice and barrier dysfunction in human endothelial cells
1 августа 2021, США.
It is unknown if the viral spike protein alone is capable of altering lung vascular permeability in the lungs or producing lung injury in vivo. To that end, we intratracheally instilled the S1 subunit of SARS-CoV-2 spike protein (S1SP) in K18-hACE2 transgenic mice that overexpress human ACE2 and examined signs of COVID-19-associated lung injury 72 h later. Controls included K18-hACE2 mice that received saline or the intact SP and wild-type (WT) mice that received S1SP. K18-hACE2 mice instilled with S1SP exhibited a decline in body weight, dramatically increased white blood cells and protein concentrations in bronchoalveolar lavage fluid (BALF), upregulation of multiple inflammatory cytokines in BALF and serum, histological evidence of lung injury, and activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) pathways in the lung.
Неизвестно, способен ли только вирусный спайк-белок изменять проницаемость сосудов в легких или вызывать повреждение легких in vivo. С этой целью мы интратрахеально ввели субъединицу S1 спайк-белка SARS-CoV-2 (S1SP) трансгенным мышам K18-hACE2, которые сверхэкспрессируют человеческий ACE2, и исследовали признаки связанного с COVID-19 повреждения легких через 72 часа. Контроли включали мышей K18-hACE2, которым вводили физиологический раствор, или мышей с интактным SP, и мышей дикого типа (WT), которым вводили S1SP. Мыши K18-hACE2, которым вводили S1SP, демонстрировали снижение массы тела, резкое повышение концентрации лейкоцитов и белка в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБЛ, диагностическая и лечебная медицинская процедура, предполагающая введение нейтрального раствора в бронхи и легкие, последующее его удаление, изучение состояния дыхательных путей и состава извлечённого субстрата), повышение уровня многочисленных воспалительных цитокинов в ЖБЛ и сыворотке крови, гистологические признаки повреждения легких и активация путей трансдуктора сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) и ядерного фактора каппа-лайт-цепи-энхансера активированных B-клеток (NF-κB) в легких.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34156871
https://www.contagionlive.com/view/spike-protein-of-sars-cov-2-virus-alone-can-cause-damage-to-lungs
12. Спайковый белок SARS-CoV-2 индуцирует воспаление эндотелия через интегрин α5β1 и NF-kB
The spike protein of SARS-CoV-2 induces endothelial inflammation through integrin α5β1 and NF-κB
2 августа 2021, Мексика.
Here, we show that the spike protein of SARS-CoV-2 alone activates the EC inflammatory phenotype in a manner dependent on integrin α5β1 signaling. Incubation of human umbilical vein EC with whole spike, its receptor-binding domain, or the integrin-binding tripeptide RGD induced the nuclear translocation of NF-κB and enhanced the expression of leukocyte adhesion molecules VCAM1 and ICAM1, the adhesion of peripheral blood leukocytes, and the permeability of the monolayer. Inhibitors of integrin α5β1 activation prevented these effects. We suggest that the spike protein, through its RGD motif in the receptor-binding domain, binds to integrin α5β1 in EC to activate Rho GTPases, eNOS pathways, and the NF-κB gene expression program responsible for vascular leakage and leukocyte infiltration, respectively.
Здесь мы показываем, что только спайк-белок вируса SARS-CoV-2 активирует воспалительный фенотип ЭК в манере, зависящей от сигнализации интегринов α5β1. Инкубация ЭК пупочной вены человека с целым шипом, его рецептор-связывающим доменом или интегрин-связывающим трипептидом RGD вызывала ядерную транслокацию NF-κB и усиливала экспрессию молекул адгезии лейкоцитов VCAM1 и ICAM1, адгезию лейкоцитов периферической крови и проницаемость монослоя. Ингибиторы активации интегринов α5β1 предотвращали эти эффекты. Мы предполагаем, что спайк-белок через свой RGD-мотив в рецептор-связывающем домене связывается с интегрином α5β1 в ЭК для активации Rho GTPases, путей eNOS и программы экспрессии генов NF-κB, ответственных за сосудистую утечку и инфильтрацию лейкоцитов, соответственно.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.01.454605v1
https://www.scienceopen.com/document?vid=1477ad58-ca3c-44cb-bfe7-43b9f97eb399
13. Спайк-белок SARS-CoV-2 (S-белок) стимулирует образование инфламмасом и высвобождение зрелого интерлейкина-1β (IL-1β) в макрофагах, полученных от пациентов с COVID-19. Перепрограммирование макрофагов на длительный срок приводит к активации воспаления, опосредованной белком, в COVID-19
Long-lived macrophage reprogramming drives spike protein-mediated inflammasome activation in COVID-19
9 августа 2021, Германия.
Here we show that the SARS-CoV-2 spike protein (S-protein) primes inflammasome formation and release of mature interleukin-1β (IL-1β) in macrophages derived from COVID-19 patients but not in macrophages from healthy SARS-CoV-2 naïve individuals. […] Our findings reveal that SARS-CoV-2 infection causes profound and long-lived reprogramming of macrophages resulting in augmented immunogenicity of the SARS-CoV-2 S-protein, a major vaccine antigen and potent driver of adaptive and innate immune signaling.
Здесь мы показали, что SARS-CoV-2 спайк-белок (S-белок) стимулирует образование инфламмасомы и высвобождение зрелого интерлейкина-1β (IL-1β) в макрофагах, полученных от пациентов с COVID-19, но не в макрофагах здоровых людей, наивных в отношении SARS-CoV-2 (пациенты, которые никогда ранее не принимали препараты против вируса). [...] Наши результаты показывают, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает глубокое и длительное перепрограммирование макрофагов (клетки в организме человека, способные к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков погибших клеток и других чужеродных или токсичных для организма частиц), что приводит к повышению иммуногенности (потенциальная способность антигена вызывать иммунный ответ вне зависимости от его иммунной специфичности) SARS-CoV-2 S-белка, основного вакцинного антигена и мощного стимулятора адаптивных и врожденных иммунных сигналов.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34133077/
https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202114150
14. Гликопротеин SARS-CoV-2 Spike S1 является агонистом TLR4, усиливает экспрессию ACE2 и индуцирует провоспалительную поляризацию макрофагов M1.
SARS-CoV-2 Spike S1 glycoprotein is a TLR4 agonist, upregulates ACE2 expression and induces pro-inflammatory M1 macrophage polarization
11 августа 2021, Великобритания.
These results confirm that TLR4 is activated by the SARS-CoV-2 spike protein S1 domain and therefore TLR4 may be a receptor/accessory factor for the virus. By binding to and activating TLR4, spike S1 caused upregulation of ACE2, which may facilitate viral entry into cells. In addition, pro-inflammatory M1 macrophage polarisation via TLR4 activation, links TLR4 activation by spike S1 to inflammation. The clinical trial testing of CLI-095 (Resatorvid®) and other TLR4 antagonists in severe COVID-19, to reduce both viral entry into cells and hyperinflammation, is warranted. Our findings likely represent an important development in COVID-19 pathophysiology and treatment, particularly regarding cardiac complications and the role of macrophages.
Эти результаты подтверждают, что TLR4 активируется доменом S1 спайк-белка SARS-CoV-2, и поэтому TLR4 (толл-подобный рецептор 4) может быть рецептором/акцессорным фактором для вируса. Связываясь с TLR4 и активируя его, S1 спайк-белка вызывал повышение уровня ACE2, что может способствовать проникновению вируса в клетки. Кроме того, провоспалительная поляризация макрофагов M1 через активацию TLR4 связывает активацию TLR4 шипом S1 с воспалением. Оправдано клиническое испытание CLI-095 (Resatorvid®) и других антагонистов TLR4 при тяжелом COVID-19 для снижения как проникновения вируса в клетки, так и гипервоспаления. Наши результаты, вероятно, представляют собой важное достижение в патофизиологии и лечении COVID-19, особенно в отношении сердечных осложнений и роли макрофагов.
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.08.11.455921v1
15. Аберрантное гликозилирование IgG к SARS-CoV-2 является протромботическим стимулом для тромбоцитов
Aberrant glycosylation of anti-SARS-CoV-2 spike IgG is a prothrombotic stimulus for platelets
21 октября 2021, Великобритания, Недерланды.
We hypothesized that platelets might be susceptible to activation by anti-severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (anti-SARS-CoV-2) antibodies and might contribute to thrombosis. We found that immune complexes containing recombinant SARS-CoV-2 spike protein and anti-spike immunoglobulin G enhanced platelet-mediated thrombosis on von Willebrand factor in vitro, but only when the glycosylation state of the Fc domain was modified to correspond with the aberrant glycosylation previously identified in patients with severe COVID-19. Furthermore, we found that activation was dependent on FcγRIIA, and we provide in vitro evidence that this pathogenic platelet activation can be counteracted by the therapeutic small molecules R406 (fostamatinib) and ibrutinib, which inhibit tyrosine kinases Syk and Btk, respectively, or by the P2Y12 antagonist cangrelor.
Мы предположили, что тромбоциты могут быть восприимчивы к активации антителами против коронавируса 2 (анти-SARS-CoV-2) острого респираторного синдрома и способствовать тромбообразованию. Мы обнаружили, что иммунные комплексы, содержащие рекомбинантный спайк-белок SARS-CoV-2 и антиспайковый иммуноглобулин G, усиливают опосредованное тромбообразование под действием фактора фон Виллебранда (гликопротеин плазмы крови, играющий важную роль в гемостазе, а именно обеспечивающий прикрепление тромбоцитов к участку повреждённого сосуда) in vitro, но только в том случае, если состояние гликозилирования Fc-домена было изменено в соответствии с аберрантным гликозилированием, ранее выявленным у пациентов с тяжелым COVID-19. Кроме того, мы обнаружили, что активация зависит от FcγRIIA (рецептор с низким сродством к константному фрагменту (Fc) иммуноглобулина (Ig) G), и представили in vitro доказательства того, что эта патогенная активация тромбоцитов может быть нейтрализована терапевтическими малыми молекулами R406 (фостаматиниб) и ибрутиниб, которые ингибируют тирозинкиназы Syk и Btk, соответственно, или антагонистом P2Y12 кангрелором.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34315173/
https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2021011871/476460/Aberrant-glycosylation-of-anti-SARS-CoV-2-IgG-is-a