Вакцинация, ревакцинация, заболеваемость. Есть ли связь?
Это нудный технический пост. Если вам неинтересно ковыряться в кишочках математических моделей, рекомендуется начать читать этот пост с середины.
Для того,чтобы понять, имеется ли связь между заболеваемостью коронавирусом в европейских странах в октябре-ноябре и маленьком кусочке декабря 2021 года и проведенной к этому времени довольно-таки массовой вакцинацией, нам потребуется в рамках создания модели, описывающей возможную взаимосвязь этих процессов, принять несколько постулатов.
1. Полностью вакцинированный (т.е. получивший второе введение двухкомпонентной вакцины), равно как и получивший бустерную дозу в рамках ревакцинации, считается иммунизированным не мгновенно после введения компонента, но через некоторое время, которое мы назовем "временем иммунизации" tиммун. Время иммунизации будет являться параметром в создаваемой модели, впоследствии оно подлежит количественной оценке.
Графически кривая иммунной защиты отстоит от кривой полностью вакцинированных на время tиммун.
2. Время эффективного действия вакцины (т.е. период времени между моментом иммунизации и моментом снижения уровня антител ниже протективного) является весьма вариабельной характеристикой, зависящей от множества факторов (возраст и здоровье человека, тип вакцины и особенности ее введения, многое другое), но в рамках модели, описывающей процессы на больших популяциях (сотни тысяч, миллионы и десятки миллионов человек), представляется допустимым ввести параметр "время действия вакцины" tвакц как период времени, за который уровень иммунной защиты уменьшится в два раза для иммунизированной популяции. Время действия вакцины также будет являться параметров модели и также будет оценено количественно.
3. Для численных расчетов функции снижения уровня иммунной защиты по времени были выбраны четыре модели деградации иммунной защиты:
а) trigger (ступенчатая функция, уменьшение уровня защиты от 1 до 0 в момент времени t=tвакц);
б) US veterans* (полином, уровень защиты 1 при t=0, уровень защиты 0,5 при t=tвакц, уровень защиты 0 при t=tвакц*(1+α), α - коэффициент "заступа" - параметр модели);
в) Israeli* (степенная функция, уровень защиты 1 при t=0, уровень защиты 0,5 при t=tвакц, уровень защиты 0 при t=tвакц*(1+α), α - коэффициент "заступа" - параметр модели);
г) logistic (логистическая функция, уровень защиты 1 при t=0, уровень защиты 0,5 при t=tвакц, фактор крутизны логистической функции - параметр модели).
При расчетах будет сделан выбор лучшей модели деградации иммунной защиты и ее количественная оценка.
* Модели US veterans и Israeli были так названы из мнемонических соображений (информация о скорости снижения иммунной защиты была почерпнута в соответствующих статьях) и не несут приписывающий смысл.
Применительно к сферической вакцинации первому графику снижение иммунной защиты в зависимости от модели будет выглядеть так:
Казалось бы, кривые снижения уровня иммунной защиты очень близки, однако в последующем при верификации будет показано существенное различие этих моделей.
4. Методом верификации создаваемой модели станет вычисление коэффициентов корреляции Пирсона для двух функций: осредненной 7-дневной заболеваемости коронавирусной инфекцией в исследуемой популяции и уровня иммунной защиты этой же популяции. При вычислении коэффициента корреляции осредненная 7-дневная заболеваемость будет браться на периоде времени со сдвигом по времени tсдвиг относительно периода наблюдения за уровнем иммунной защиты. Время сдвига также будет являться параметром модели и также будет оценено количественно. Поскольку заболеваемость и иммунная защищенность антагонистичны, критерием качества создаваемой модели является близость вычисляемого коэффициента корреляции к значению -1 (минус один).
Проведенные рутинные расчеты привели к следующим результатам:
1.Наиболее адекватной моделью снижения уровня иммунной защиты оказалась логистическая модель. При прочих равных параметрах она показывала самые сильные корреляционные зависимости в сравнении с триггерной моделью, моделями US veterans и Israeli.
2. В трехмерном поле параметров {tвакц, tиммун, tсдвиг} расчеты коэффициентов корреляции Пирсона показали экстремально сильные зависимости для двух точек: {tвакц = 120 дней, tиммун = 14 дней, tсдвиг = 15 дней} и {tвакц = 150 дней, tиммун = 7 дней, tсдвиг = 15 дней}. По дополнительному критерию (оценка качества модели для европейских стран, преодолевших 40% порог иммунной защищенности населения) вторая точка {150-7-15} формально показала минимальное (суммарное значение по 20 странам составило 18,634 против 18,520) преимущество перед точкой {120-14-15} и была принята за искомую.
3. Полученный параметр tсдвиг = 15 хорошо согласуется с данными научной печати о сроках "ответа" заболеваемости на изменение уровня защиты популяции: введение локдауна, начало массовой вакцинации и т.п.
4. В различных научных работах время выработки иммунной защиты tиммун после второго введения двухкомпонентной вакцины оценивается в диапазоне 7...21 день. Параметр tиммун двух экстремальных точках, равный 7 и 14 дней, укладывается в этот диапазон.
5. Что касается времени эффективности вакцины tвакц, то полученные результаты (время "полужизни" вакцины 120 и 150 дней) сравнить не с чем. Имеющиеся научные работы в лучшем случае демонстрируют снижение уровня антител в небольших группах на сроках 2, 4, 6 и более месяцев, однако никак не интерпретируют это снижение в части уменьшения защищенности. Авторы лишь одной статьи (специально не даю ее реквизитов) показали снижение уровня антител до 1000 au/ml (~140 BAU/ml) через полгода после вакцинации, достаточно опрометчиво заявив при этом, что защитный уровень против линии "дельта" составляет 300 au/ml (~40 BAU/ml), что, конечно же, чрезмерно оптимистично...
Таким образом, время эффективного действия вакцины против линии "дельта" в диапазоне 120...150 дней может считаться оригинальным результатом.
Обращаю внимание на то, что мы говорим о некой обезличенной обобщенной вакцине против коронавирусной инфекции: получение подобных результатов по конкретным вакцинам сопряжено с достаточно значительными трудностями в сборе и обработке исходных данных, оставим этот вкусный пирог профессионалам.
А теперь самое вкусное - веселые картинки и не менее веселые объяснения.
Австрия
Австрийцы "при первых звоночках" начали массовую ревакцинацию в середине октября, на что заболеваемость отреагировала снижением только в конце ноября. Молодцы, ничего не скажешь, высокий класс.
Германия
Немцы несколько припозднились с бустером, но тенденция очевидная.
Чехия
Без комментариев, австро-германская калька.
Норвегия-Швеция
Норвежцы вроде бы и вовремя начали бустер, но "пока ништо не ясно" ©. Шведы, судя по всему, с ревакцинацией успели, однако безобразный ввод исходных данных не позволяет правильно нарисовать кривую иммунной защиты. Мало того, что они подают данные по вакцинации раз в неделю (характерная пила на голубой линии), так они еще взяли и на 10 декабря указали 1465657 бустерных доз. За день, ага. При этом за неделю они делали не больше 400 тысяч доз введений вакцин. Вот и считай, как хочешь. Тем не менее, в общем и целом уровень иммунной защиты очень хорошо коррелирует с заболеваемостью, R=-0,951.
Венгрия
Случай тяготеет к Австро-Венгерской империи австро-германо-чешскому варианту.
Португалия
У португальцев ровно такой же как и у шведов неряшливый сбор данных: 29 ноября введено 1161527 бустерных доз.
Сан-Марино
Классический случай: санмаринские капитаны-регенты (или кто там у них рулит вакцинами) решили, что вакцина эта такой талончик на бессмертие.
А у талончика закончился срок годности. Говорят, уже завозят бустер, скоро начнут колоть. Опоздали-с, как минимум, на месяц.
Не будь таким, как Фрол! ©
Испания
Испанцы с бустером не опоздали: они начали ревакцинацию 5 октября. Но! Темпы ревакцинации не покрывают убыль иммунной защиты за счет "выключения" вакцин, введенных более полугода назад. Так что если они кратно не увеличат ревакцинацию, им грозит плохой прогноз.
Франция
Французы начали ревакцинацию в феврале (!) 2021 года. Тогда это были единицы и десятки введений в день, никакой общенациональной иммунной погоды они не делали. В апреле уже были тысячи бустеров в сутки, с начала сентября - десятки тысяч, в октябре ежедневно выполнялось от ста до двухсот тысяч введений бустера, но общая кривая иммунной защиты неуклонно загибалась вниз! И только в конце ноября бустер начал поднимать вверх иммунный статус французов. И не мудрено, 300-400-600 тысяч введений в сутки.
Италия
Итальянцы, похоже, контролируют процесс (тьфу-тьфу-тьфу!).
А теперь бонус.
Израиль
Почти уверен в том, что август-октябрь в Израиле очень многому научил другие страны (кроме Сан-Марино). Та же Франция с Италией ускорились с бустером, чтобы "не доводить дело до овертайма", рассматривая именно израильский опыт.
Помимо вышеназванных, есть еще целый ряд европейских стран, которые очень хорошо описываются принятой моделью.
В то же время имеются страны, для которых модель не может найти связь между уровнем иммунной защиты и заболеваемостью. Попробуем разобраться в причинах.
На точечном графике в координатах "Доля иммунного населения (максимально достигнутая)" - "Коэффициент корреляции Пирсона R" показаны три десятка европейских стран и примкнувший Израиль. Нетрудно заметить два кластера: страны с высоким уровнем коллективной иммунной защиты и выраженным отрицательным коэффициентом корреляции; страны с низким уровнем иммуной защиты и вариабельным R. У стран, входящих во второй кластер, уровень вакцинации не позволил достичь коллективного иммунитета, поэтому эпидемические процессы в них регулируются другими факторами.
Необъясненными остались две страны: Великобритания и Финляндия (с некоторой натяжкой к Финляндии можно добавить три прибалтийские страны).
Предлагается обсудить этих "отщепенцев" ))
Для того,чтобы понять, имеется ли связь между заболеваемостью коронавирусом в европейских странах в октябре-ноябре и маленьком кусочке декабря 2021 года и проведенной к этому времени довольно-таки массовой вакцинацией, нам потребуется в рамках создания модели, описывающей возможную взаимосвязь этих процессов, принять несколько постулатов.
1. Полностью вакцинированный (т.е. получивший второе введение двухкомпонентной вакцины), равно как и получивший бустерную дозу в рамках ревакцинации, считается иммунизированным не мгновенно после введения компонента, но через некоторое время, которое мы назовем "временем иммунизации" tиммун. Время иммунизации будет являться параметром в создаваемой модели, впоследствии оно подлежит количественной оценке.
Графически кривая иммунной защиты отстоит от кривой полностью вакцинированных на время tиммун.
2. Время эффективного действия вакцины (т.е. период времени между моментом иммунизации и моментом снижения уровня антител ниже протективного) является весьма вариабельной характеристикой, зависящей от множества факторов (возраст и здоровье человека, тип вакцины и особенности ее введения, многое другое), но в рамках модели, описывающей процессы на больших популяциях (сотни тысяч, миллионы и десятки миллионов человек), представляется допустимым ввести параметр "время действия вакцины" tвакц как период времени, за который уровень иммунной защиты уменьшится в два раза для иммунизированной популяции. Время действия вакцины также будет являться параметров модели и также будет оценено количественно.
3. Для численных расчетов функции снижения уровня иммунной защиты по времени были выбраны четыре модели деградации иммунной защиты:
а) trigger (ступенчатая функция, уменьшение уровня защиты от 1 до 0 в момент времени t=tвакц);
б) US veterans* (полином, уровень защиты 1 при t=0, уровень защиты 0,5 при t=tвакц, уровень защиты 0 при t=tвакц*(1+α), α - коэффициент "заступа" - параметр модели);
в) Israeli* (степенная функция, уровень защиты 1 при t=0, уровень защиты 0,5 при t=tвакц, уровень защиты 0 при t=tвакц*(1+α), α - коэффициент "заступа" - параметр модели);
г) logistic (логистическая функция, уровень защиты 1 при t=0, уровень защиты 0,5 при t=tвакц, фактор крутизны логистической функции - параметр модели).
При расчетах будет сделан выбор лучшей модели деградации иммунной защиты и ее количественная оценка.
* Модели US veterans и Israeli были так названы из мнемонических соображений (информация о скорости снижения иммунной защиты была почерпнута в соответствующих статьях) и не несут приписывающий смысл.
Применительно к сферической вакцинации первому графику снижение иммунной защиты в зависимости от модели будет выглядеть так:
Казалось бы, кривые снижения уровня иммунной защиты очень близки, однако в последующем при верификации будет показано существенное различие этих моделей.
4. Методом верификации создаваемой модели станет вычисление коэффициентов корреляции Пирсона для двух функций: осредненной 7-дневной заболеваемости коронавирусной инфекцией в исследуемой популяции и уровня иммунной защиты этой же популяции. При вычислении коэффициента корреляции осредненная 7-дневная заболеваемость будет браться на периоде времени со сдвигом по времени tсдвиг относительно периода наблюдения за уровнем иммунной защиты. Время сдвига также будет являться параметром модели и также будет оценено количественно. Поскольку заболеваемость и иммунная защищенность антагонистичны, критерием качества создаваемой модели является близость вычисляемого коэффициента корреляции к значению -1 (минус один).
Проведенные рутинные расчеты привели к следующим результатам:
1.Наиболее адекватной моделью снижения уровня иммунной защиты оказалась логистическая модель. При прочих равных параметрах она показывала самые сильные корреляционные зависимости в сравнении с триггерной моделью, моделями US veterans и Israeli.
2. В трехмерном поле параметров {tвакц, tиммун, tсдвиг} расчеты коэффициентов корреляции Пирсона показали экстремально сильные зависимости для двух точек: {tвакц = 120 дней, tиммун = 14 дней, tсдвиг = 15 дней} и {tвакц = 150 дней, tиммун = 7 дней, tсдвиг = 15 дней}. По дополнительному критерию (оценка качества модели для европейских стран, преодолевших 40% порог иммунной защищенности населения) вторая точка {150-7-15} формально показала минимальное (суммарное значение по 20 странам составило 18,634 против 18,520) преимущество перед точкой {120-14-15} и была принята за искомую.
3. Полученный параметр tсдвиг = 15 хорошо согласуется с данными научной печати о сроках "ответа" заболеваемости на изменение уровня защиты популяции: введение локдауна, начало массовой вакцинации и т.п.
4. В различных научных работах время выработки иммунной защиты tиммун после второго введения двухкомпонентной вакцины оценивается в диапазоне 7...21 день. Параметр tиммун двух экстремальных точках, равный 7 и 14 дней, укладывается в этот диапазон.
5. Что касается времени эффективности вакцины tвакц, то полученные результаты (время "полужизни" вакцины 120 и 150 дней) сравнить не с чем. Имеющиеся научные работы в лучшем случае демонстрируют снижение уровня антител в небольших группах на сроках 2, 4, 6 и более месяцев, однако никак не интерпретируют это снижение в части уменьшения защищенности. Авторы лишь одной статьи (специально не даю ее реквизитов) показали снижение уровня антител до 1000 au/ml (~140 BAU/ml) через полгода после вакцинации, достаточно опрометчиво заявив при этом, что защитный уровень против линии "дельта" составляет 300 au/ml (~40 BAU/ml), что, конечно же, чрезмерно оптимистично...
Таким образом, время эффективного действия вакцины против линии "дельта" в диапазоне 120...150 дней может считаться оригинальным результатом.
Обращаю внимание на то, что мы говорим о некой обезличенной обобщенной вакцине против коронавирусной инфекции: получение подобных результатов по конкретным вакцинам сопряжено с достаточно значительными трудностями в сборе и обработке исходных данных, оставим этот вкусный пирог профессионалам.
А теперь самое вкусное - веселые картинки и не менее веселые объяснения.
Австрия
Австрийцы "при первых звоночках" начали массовую ревакцинацию в середине октября, на что заболеваемость отреагировала снижением только в конце ноября. Молодцы, ничего не скажешь, высокий класс.
Германия
Немцы несколько припозднились с бустером, но тенденция очевидная.
Чехия
Без комментариев, австро-германская калька.
Норвегия-Швеция
Норвежцы вроде бы и вовремя начали бустер, но "пока ништо не ясно" ©. Шведы, судя по всему, с ревакцинацией успели, однако безобразный ввод исходных данных не позволяет правильно нарисовать кривую иммунной защиты. Мало того, что они подают данные по вакцинации раз в неделю (характерная пила на голубой линии), так они еще взяли и на 10 декабря указали 1465657 бустерных доз. За день, ага. При этом за неделю они делали не больше 400 тысяч доз введений вакцин. Вот и считай, как хочешь. Тем не менее, в общем и целом уровень иммунной защиты очень хорошо коррелирует с заболеваемостью, R=-0,951.
Венгрия
Случай тяготеет к Австро-Венгерской империи австро-германо-чешскому варианту.
Португалия
У португальцев ровно такой же как и у шведов неряшливый сбор данных: 29 ноября введено 1161527 бустерных доз.
Сан-Марино
Классический случай: санмаринские капитаны-регенты (или кто там у них рулит вакцинами) решили, что вакцина эта такой талончик на бессмертие.
А у талончика закончился срок годности. Говорят, уже завозят бустер, скоро начнут колоть. Опоздали-с, как минимум, на месяц.
Не будь таким, как Фрол! ©
Испания
Испанцы с бустером не опоздали: они начали ревакцинацию 5 октября. Но! Темпы ревакцинации не покрывают убыль иммунной защиты за счет "выключения" вакцин, введенных более полугода назад. Так что если они кратно не увеличат ревакцинацию, им грозит плохой прогноз.
Франция
Французы начали ревакцинацию в феврале (!) 2021 года. Тогда это были единицы и десятки введений в день, никакой общенациональной иммунной погоды они не делали. В апреле уже были тысячи бустеров в сутки, с начала сентября - десятки тысяч, в октябре ежедневно выполнялось от ста до двухсот тысяч введений бустера, но общая кривая иммунной защиты неуклонно загибалась вниз! И только в конце ноября бустер начал поднимать вверх иммунный статус французов. И не мудрено, 300-400-600 тысяч введений в сутки.
Италия
Итальянцы, похоже, контролируют процесс (тьфу-тьфу-тьфу!).
А теперь бонус.
Израиль
Почти уверен в том, что август-октябрь в Израиле очень многому научил другие страны (кроме Сан-Марино). Та же Франция с Италией ускорились с бустером, чтобы "не доводить дело до овертайма", рассматривая именно израильский опыт.
Помимо вышеназванных, есть еще целый ряд европейских стран, которые очень хорошо описываются принятой моделью.
В то же время имеются страны, для которых модель не может найти связь между уровнем иммунной защиты и заболеваемостью. Попробуем разобраться в причинах.
На точечном графике в координатах "Доля иммунного населения (максимально достигнутая)" - "Коэффициент корреляции Пирсона R" показаны три десятка европейских стран и примкнувший Израиль. Нетрудно заметить два кластера: страны с высоким уровнем коллективной иммунной защиты и выраженным отрицательным коэффициентом корреляции; страны с низким уровнем иммуной защиты и вариабельным R. У стран, входящих во второй кластер, уровень вакцинации не позволил достичь коллективного иммунитета, поэтому эпидемические процессы в них регулируются другими факторами.
Необъясненными остались две страны: Великобритания и Финляндия (с некоторой натяжкой к Финляндии можно добавить три прибалтийские страны).
Предлагается обсудить этих "отщепенцев" ))