Генные основы темперамента и личности (Алфимова, Трубников) Часть 2
начало здесь
Вопросы психологии. - 2000. - №2. - С.128-139.
"ЗА РУБЕЖОМ"
ГЕННЫЕ ОСНОВЫ ТЕМПЕРАМЕНТА И ЛИЧНОСТИ
М.В. АЛФИМОВА, В.И. ТРУБНИКОВ (продолжение)
Работа выполнена при поддержке РГНФ, проект № 99-06-00179.
“Зависимость от награды”. “Зависимость от награды” пока не стала предметом специального изучения в молекулярной генетике. Данные об этой черте получены как побочные при изучении ассоциаций “поиска новизны” и “избегания ущерба” с генами серотониновой или дофаминовой систем. Эти данные позволяют предположить, что “зависимость от награды” опосредствована взаимодействием генов рецептора серотонина типа 2c, DRD4 и DRD3; в частности, “зависимость от награды” значительно ниже у лиц с более редкой формой аллеля (с заменой одного из оснований) серотонинового рецептора 2c, причем эти различия наиболее очевидны в присутствии длинного аллеля DRD4 [22], [41]. Не найдено связи между “зависимостью от награды” и полиморфизмами DRD3, DRD4, рецептора серотонина типа 2а и переносчика серотонина при их изолированном изучении [39], [60], [75]. Относительно гена DRD2 данные пока противоречивы [16], [17], [60]. Однако дальнейшее исследование вклада гена DRD2 в “зависимость от награды” и противоположный полюс данной оси - отчужденность - представляется перспективным. В 1997 г. в журнале “Nature” появилось сообщение о корреляции плотности рецепторов дофамина D2 в мозге с “отчужденной личностью” (detached personality, Каролинска личностные шкалы), характеризующейся недостатком близости и теплоты в межличностных отношениях [27]. Затем А. Брейер и соавт. [6] подтвердили и расширили эти данные. В частности, они показали, что отчужденность, измеренная ими, как и в первом исследовании, с помощью Каролинска личностных шкал, коррелирует с подшкалой “сентиментальность” шкалы “зависимость от награды” TPQ и оба этих психологических показателя (и никакие другие шкалы) коррелируют с плотностью рецепторов D2 в стриатуме: чем ниже плотность, тем меньше сентиментальность и больше отчужденность. Эти факты согласуются с данными, которые получили К. Блюм и соавт. [5] об ассоциации полиморфизма гена DRD2 (TaqI) с шизоидным/избегающим поведением.
Агрессивность. Одна из линий исследований в молекулярной генетике связана с поиском генетических предпосылок антисоциального поведения. В этом контексте изучаются агрессивность и другие черты, ведущие к жестоким и насильственным действиям, например, импульсивность. Около 50 % межиндивидуальных различий по агрессивности объясняется наследственными факторами [55], что, возможно, связано с вкладом темперамента в развитие агрессивности и антисоциального поведения. В частности, показано, что предикторами агрессивности являются эмоциональность и активность [32], а в основе антисоциального расстройства личности лежит сочетание низкого “избегания ущерба”, высокого “поиска новизны” и низкой “зависимости от награды” [10]. Биохимические данные свидетельствуют об устойчивой негативной корреляции между агрессивностью и показателями активности серотониновой системы [83].
Ряд авторов анализировали связь агрессивности с полиморфизмом расположенного в одиннадцатой хромосоме гена триптофан гидроксилазы - фермента, участвующего в синтезе серотонина. Полиморфизм гена триптофан гидроксилазы (замена аденина на цитозин в седьмом интроне) оказался связан с уровнем враждебности по опроснику Buss-Durkee у лиц с расстройствами личности (n=40): враждебность была выше у лиц, не имеющих в генотипе более редкого аллеля [58]. В большой группе здоровых испытуемых (n=251) при использовании интервью и State-Trait Anger Expression Inventory получены противоположные результаты. Носительство редкого аллеля вело к увеличению оценок по “агрессивному темпераменту”, “антисоциальному поведению”, “гневливому темпераменту” (измерение, релевантное импульсивности) и “отреагированию гнева” (отражает частоту, с которой гнев ведет к агрессии любого типа против окружающих). По шкале “реакции гнева”, указывающей на склонность реагировать гневом на провокационные действия окружающих (например, критику), различий между испытуемыми с разными генотипами не было [51].
Склонность к агрессии и жестокости, по-видимому, ассоциирована с целым рядом генов, вовлеченных в функционирование серотониновой и дофаминовой систем. Так, К.П. Леш и соавт. [46] нашли, что носители короткого аллеля переносчика серотонина имеют более низкие оценки по дружелюбию - одному из суперфакторов Большой пятерки личностных черт, в котором теплота, эмпатийность и открытость в межличностных отношениях противопоставляются агрессивности и враждебности. Д.Э. Комингс и соавт. [13] обнаружили у ветеранов войны с посттравматическим стрессовым расстройством связь между поведенческими проблемами определенного типа в школе, например исключением из школы за драку, и полиморфизмом DRD2. Найдены ассоциации антисоциальных черт у больных алкоголизмом с генами рецепторов серотонина 1b и 2a и геном переносчика серотонина [34], [45], [62], [70], причем в исследованиях с использованием гена переносчика серотонина подтверждено увеличение “поиска новизны” и снижение “избегания ущерба” у подгруппы больных алкоголизмом с антисоциальными чертами. Кроме того, антисоциальное поведение при алкоголизме связано с полиморфизмом гена, кодирующего МАО-А (МАО-А - фермент, участвующий в разрушении серотонина и дофамина и, таким образом, ограничивающий активность этих медиаторов) [68]. Последний результат представляет особый интерес, так как ген МАО-А расположен в половой X-хромосоме и этот факт может отчасти объяснять как наблюдаемые половые различия по агрессивности, так и повышение агрессивности при наследственных синдромах, связанных с изменением нормального числа половых хромосом. Однако следует отметить, что агрессивное поведение наблюдается и при многих других генетических синдромах. Например, Дж. Стейерт и соавт. [76] описали трех мальчиков с микроделецией в восьмой хромосоме, основными характеристиками которых были гиперактивность и агрессивность, причем показатели интеллекта, хотя и невысокие, находились в нормативном коридоре значений. У здоровых мальчиков старшего подросткового возраста связь лонгитюдно устойчивой агрессивности с генными различиями по МАО-А и МАО-В (гены, кодирующие эти белки, находятся близко друг от друга в X-хромосоме) не была обнаружена, но оказалась выявлена ассоциация данной черты с длинным аллелем DRD4 [53].
В двух исследованиях сопоставлялись генотипические различия с различиями по отдельным составляющим личностной сферы. Попытка А. Серретти и соавт. [72] найти связь уровня самооценки у больных с расстройствами настроения и полиморфизмом генов DRD4 и переносчика серотонина не увенчалась успехом. Д.Э. Комингс и соавт. [12] обнаружили ассоциацию сочетания двух мутаций в гене DRD2 и тем, использует ли индивид зрелые или невротические, незрелые защитные стили.
Обзор работ, посвященных поиску генных основ поведения, пока не позволяет говорить о надежных и воспроизводимых результатах. Отчасти это объясняется тем, что в настоящее время преимущественно молекулярная генетика “ведет за собой” психологическое исследование - трудно и дорого искать гены, отвечающие за психологические различия, сравнительно легко и недорого использовать уже идентифицированные гены для поиска ассоциаций с личностными чертами [64]. Для оптимизации поиска генных основ темперамента и других психологических характеристик могут быть применены по меньшей мере два подхода, предполагающие существенный вклад со стороны психологии.
В основе первого подхода лежит идея о том, что эффект изменений уровней дофамина или серотонина в ЦНС нельзя понять в изоляции от процессов обработки информации внутри конкретных нервных сетей. Связать между собой экспрессию генов, психологические процессы и определенные структуры мозга позволяют функциональная геномика[4][4] ([4][4] Функциональная геномика изучает, какие последовательности ДНК экспрессируются (т.е. считываются с помощью РНК и используются для синтеза белков) в тех или иных тканях организма. Таким образом, методы функциональной геномики можно применить для того, чтобы выяснить, какие именно гены активны в интересующих исследователя отделах мозга (например, в лобной коре или миндалевидном комплексе и т.п.)), нейропсихология и психофизиология, причем использование нейропсихологических и психофизиологических данных необходимо как для выбора релевантных генетическому анализу психологических свойств, так и для понимания уже найденных ассоциаций между психологическими и генетическими признаками. Это может быть продемонстрировано на примере полиморфизма гена DRD4. Как следует из обзора исследований, наличие определенного аллеля данного гена оказывает модифицирующее влияние на формирование межиндивидуальных различий по целому ряду черт, причем в сочетании с другими генами. Возможно, что взаимодействие между DRD4 и другими генами действительно, как и предполагают в настоящее время, осуществляется на уровне их биологических продуктов. Однако учитывая, что рецепторы дофамина четвертого типа имеют наибольшую плотность в новой, особенно лобной, и энторинальной коре мозга, а также в гиппокампе - структурах, ответственных за формирование целенаправленного поведения, интеграцию сенсорных сигналов и процессы памяти соответственно [44], [83], можно предположить, что вклад гена DRD4 в межиндивидуальные различия по ряду психологических свойств обусловлен его участием в функциях общей регуляции поведения.
Второй подход к оптимизации поиска генных основ темперамента - это изучение психической сферы (поведенческих фенотипов) лиц с генетическими синдромами. Наибольший интерес представляют синдромы, вызываемые выпадением небольших участков одной из хромосом. Подход предполагает идентификацию генов, расположенных в данных участках, с одной стороны, и поиск психологических свойств, наиболее тесно связанных с дефектом наследственного аппарата - с другой. Чтобы выбрать психологические признаки, связанные с генами, из множества психических особенностей, обусловленных средовыми влияниями, механизмами адаптации к болезни и т.д., полезно провести синдромный психологический анализ с идентификацией первичных и вторичных дефектов, изучением выделенных компонентов синдрома методами генетики поведения и т.д. Пока идентификация генов опережает психологический анализ. Так, например, в участке седьмой хромосомы, выпадение которого вызывает синдром Уильямса, идентифицировано уже семь генов [54], [81], однако функции этих генов в развитии психологических особенностей, связанных с синдромом, пока неизвестны, хотя показано, что дети с данным синдромом отличаются от больных с другими синдромами большим дружелюбием [85] и сохранностью способности хорошо понимать состояние другого человека (theory of mind) по выражению лица [80]. В участке хромосомы 17, отсутствие которого вызывает синдром Смита - Маджениса, к настоящему времени идентифицировано двенадцать генов, однако не изучена их связь как с проблемным поведением детей данной группы (агрессивностью, импульсивностью, взрывчатостью, невнимательностью, навязчивыми попытками привлечь внимание, нанесением себе увечий), так и с позитивными отличительными чертами (ласковым характером, улыбчивостью, чувством юмора) [73]. Следует обратить внимание на важность сравнительного изучение больных с разными синдромами, что позволяет разделить типические черты - характерные для большинства детей с врожденной умственной отсталостью и другими проблемами, вызванными общим дисбалансом генных продуктов, - от специфических, вызванных отсутствием определенного участка хромосомы. К общим чертам, по-видимому, могут быть отнесены повышение невротизма, меньшая открытость опыту и меньшая сознательность, чем в норме, а также снижение дружелюбия у мальчиков [85].
В целом, учитывая противоречивость полученных к настоящему времени результатов, было бы преждевременно говорить об открытии генов, отвечающих за существование межиндивидуальных особенностей по определенным чертам темперамента и личности.
К наиболее перспективным линиям исследования можно отнести поиск ассоциаций между:
1) генами, вовлеченными в функционирование дофаминовой системы, и теми динамическими особенностями поведения, которые связаны с активностью (“поиском новизны”) и общительностью (“сентиментальностью”),
2) геном переносчика серотонина и тревожностью,
3) геном триптофан гидроксилазы и агрессивностью.
1. Ball D. et al. The serotonin transporter gene and peer-rated neuroticism // Neuroreport. 1997.V. 8. N 5. P. 1301-1304.
2. Bardo M.T., Donohew R.L., Harrington N.G. Psychobiology of novelty seeking and drug seeking behavior // Behav. Brain. Res. 1996. V. 77. N 1-2. P. 23-43.
3. Benjamin J. et al. Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking // Nat. Genet. 1996. V. 12. N 1. P. 81-84.
4. Benjamin J. et al. No significant associations between two dopamine receptor polymorphisms and normal temperament // Hum. Psychopharmacol. 1998. V. 13. N 1. P. 11-15.
5. Blum K. et al. Association of polymorphisms of dopamine D2 receptor (DRD2), dopamine transporter (DAT1) genes with schizoid/avoidance Behaviors // Moll. Psychiatry. 1997. V. 2. N 3. P. 239-246.
6. Breier A. et al. Dopamine D2 receptor density and personal detachment in healthy subjects // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. P. 1440-1442.
7. Carey G., DiLalla D.L. Personality and psycho-pathology: Genetic perspectives // J. Abnorm. Psychol. 1994. V. 103. N 1. P. 32-43.
8. Chang F.M. et al. The world-wide distribution of allele frequencies at the human dopamine D4 receptor locus // Hum. Genet. 1996. V. 98. N 1. P. 91-101.
9. Cloninger C.R. A systematic method for clinical description and classification of personality variants: A proposal // Arch. Gen. Psychiatry. 1987. V. 44. P. 573-588.
10. Cloninger C.R., Svrakic D.M. Integrative psychobiological approach to psychiatric assessment and treatment // Psychiatry. 1997. V. 60. P. 120-141.
11. Cloninger C.R. et al. Anxiety proneness linked to epistatic loci in genome scan of human personality traits // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 4. P. 313-317.
12. Comings D.E. et al. Dopamine D2 receptor (DRD2) gene haplotypes and defense style questionnaire in substance abuse, Toured syndrome and controls // Biol. Psychiatry. 1995. V. 37. N 11. P. 798-805.
13. Comings D.E., Muhleman D.V., Gysin R. Dopamine D2 receptor (DRD2) gene and susceptibility to posttraumatic stress disorder: A study and replication // Biol. Psychiatry. 1996. V. 40. N 5. P. 368-372.
14. Comings D.E. et al. Phenotypic expression of neuronal nicotinic acetylcholine receptor gene (CHRNA4) in stressed and unstressed subjects // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 509.
15. Comings D., Wu S., Muhleman D. Androgen receptor gene, conduct and opposition defiant disorder // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 549-550.
16. Compton P.A. et al. The D2 dopamine receptor gene, addiction and personality: Clinical correlates in cocaine abusers // Biol. Psychiatry. 1996. V. 39. N 4. P. 302-304.
17. de Brettes B. et al. The dopamine D2 receptor gene TaqI A polymorphism is not associated with novelty seeking, harm avoidance and re-ward dependence in healthy subjects // Eur. Psychiatry. 1998. V. 13. P. 427-430.
18. Duaux E. et al. Homozygosity at the dopamine D3 receptor gene is associated with opiate dependence // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. N 4. P. 333-336.
19. Ebstein R.P. et al. Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of novelty seeking // Nat. Genet. 1996. V. 12. N 1. P. 78-80.
20. Ebstein R.P. et al. No association between the serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and the Tridimensional Personality Questionnaire (TPQ) temperament of harm avoidance. // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 3. P. 224-226.
21. Ebstein R.P. et al. Additional evidence of an association between the dopamine D4 dopamine receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism and the human personality trait of novelty seeking // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 6. P. 472-477.
22. Ebstein R.P. et al. 5-HT2C (HTR2C) serotonin receptor gene polymorphism associated with the human personality trait of reward dependence: Interaction with dopamine D4 receptor (D4DR) and dopamine D3 receptor (D3DR) polymorphisms // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 1. P. 65-72.
23. Ebstein R.P. et al. Dopamine D4 receptor (DRD4) and serotonin transporter promoter (5-HTTLPR) polymorphisms in the determination of temperament in 2-month-old infants // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 468.
24. Ebstein R.P. et al. Dopamine D4 receptor and serotonin transporter promoter in the determination of neonatal temperament // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. N 3. P. 238-246.
25. Eley T.C. et al. Association study of extreme high and low neuroticism, with genetic markers for the dopaminergic system // Am. J. Med. Genet. V. 81. N 6. P. 487.
26. Faraone S.V. et al. The dopamine D4 gene 7-repeat allele is associated with ADHD in families ascertained through ADHD adults // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 458.
27. Farde L., Gustavsson J.P., Jonsson E. D2 dopamine receptors and personality traits // Nature. 1997. V. 385. N 6617. P. 590.
28. Flory J.D. et al. Neuroticism is not associated with the serotonin transporter (5-HTTLPR) polymorphism // Mol. Psychiatry. 1999. V. 4. N 1. P. 93-96.
29. Gebhardt C. et al. No association of novelty seeking with DRD3 and DRD2 receptor gene polymorphisms // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 497-498.
30. Gelernter J. et al. D4 dopamine-receptor (DRD4) allells and novelty-seeking in substance-dependent, personality-disorder and control subjects // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 61. N 5. P. 1144-1152.
31. Gelernter J. et al. Serotonin transporter protein gene polymorphism and personality measures in African American and European American subjects // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. N 10. P. 1332-1338.
32. Gjone H., Stevenson J. A longitudinal twin study of temperament and behavior problems: Common genetic or environmental influences? // J. Am. Acad. Child. Adolecs. Psychiatry. 1997. V. 36. N 10. P. 1448-1456.
33. Golimbet V. et al. Association study of the serotonin 2a receptor gene polymorphism with personality traits in the patients with schizophrenia and healthy controls // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 503.
34. Hwu H.G., Chen C.H. Polimorphism of 5-HTR2A gene and alcoholism with behavior problems // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 616.
35. Johnson J.P. et al. Association of endopeptidase (CD10NE) dinucleotide repeat polymorphism with anxiety, depression and P300 amplitude // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 524.
36. Jonsson E.G. et al. Lack of evidence for allelic association between personality traits and the dopamine D4 receptor gene polymorphisms // Am. J. Psychiatry. 1997. V. 154. N 5. P. 697-699.
37. Jonsson E.G. et al. Lack of association between dopamine D4 receptor gene and personality traits // Psychol. Med. 1998. V. 28. N 4. P. 985-989.
38. Jorm A.F. et al. An association study of a functional polymorphism of the serotonin transporter gene with personality and psychiatric symptoms // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. N 5. P. 449-451.
39. Katsuragi S. et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and anxiety-related traits // Biol. Psychiatry. 1999. V. 45. N 3. P. 368-370.
40. Kotler M. et al. Excess dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 3. P. 251-254.
41. Kuhn K.U. et al. Allelic variants of dopamine receptor D4 (DRD4) and serotonin receptor 5HT2c (HTR2c) and temperament factors: Replication tests // Am. J. Med. Genet. 1999. V. 88. N 2. P. 168-172.
42. Kumakiri C. et al. Study of the association between the serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and personality traits in a Japanese population // Neurosci. Lett. 1999. V. 263. N 2-3. P. 205-207.
43. LaHoste G.J. et al. Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder // Mol. Psychiatry. 1996. V. 1. N 2. P. 121-124.
44. Lahti R.A., Lahti A.C. Images in neuroscience. Clinical genetics. V. Association of genetic and personality characteristics // Am. J. Psychiatry. 1997. V. 154. N 11. P. 1496.
45. Lappalainen J. et al. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations // Arch. Gen. Psychiatry. 1998. V. 55. N 11. P. 989-994.
46. Lesch K.P. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996. V. 274. N 5292. P. 1527-1531.
47. Lesch K.P., Heils A., Moessner R. Evolutionary perspective of allelic variation in 5-HT transporter expression // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 620-621.
48. Lesch K.P., Moessner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: Is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental and neurodenegerative disorders? // Biol. Psychiatry. 1998. V. 44. P. 179-192.
49. Li T. et al. Association analysis of the dopamine D4 gene exon III VNTR and heroin abuse in Chinese subjects // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 5. P. 413-416.
50. Malhotra A.K. et al. The association between the dopamine D4 receptor (D4DR) 16 amino acid repeat polymorphism and novelty seeking // Mol. Psychiatry. 1996. V. 1. N 5. P. 388-391.
51. Manuck S.B. et al. Aggression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene // Biol. Psychiatry. 1999. V. 45. P. 603-614.
52. Mazzanti C. et al. Sib-pair linkage and association analysis of the serotonin transporter promoter polymorphism and TPQ personality traits // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 487.
53. Mejia J.M. et al. Exploratory analysis of the relation between aggressive behavior and functional neurotransmitter polimorphisms in a sample of Quebec boys studied longitudinally // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 655-656.
54. Meng X. et al. Complete physical map of the common deletion region in Williams syndrome and identification and characterization of three novel genes // Hum. Genet. 1998. V. 103. N 5. P. 590-599.
55. Miles D.R., Carey G. Genetic and environmental architecture of human aggression // J. Pers. Soc. Psychol. 1997. V. 72. N 1. P. 207-217.
56. Murakami F. et al. Anxiety traits associated with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region in the Japanese // J. Hum. Genet. 1999. V. 44. N 1. P. 15-17.
57. Nakamura T. et al. Serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and anxiety-related traits in the Japanese // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 5. P. 544-545.
58. New A.S. et al. Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: A preliminary study // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 1. P. 13-17.
59. Noble ER. The D2 dopamine receptor gene: A review of association studies in alcoholism and phenotypes // Alcohol. 1998. V. 16. N 1. P. 33-45.
60. Noble E.P. et al. D2 and D4 dopamine receptor polymorphisms and personality // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 3. P. 257-267.
61. Ono Y. et al. Association between dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism and novelty seeking in Japanese subjects // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 5. P. 501-503.
62. Parsian A., Cloninger C.R., Zhang Z.H. Possible association of the serotonin transporter gene with alcoholism/antisocial personality // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 479.
63. Perez de Castro I. et al. Genetic association study between pathological gambling and a functional DNA polymorphism at the D4 receptor gene // Pharmacogenetics. 1997. V. 7. N 5. P. 345-348.
64. Plomin R., Rutter M. Child development, molecular genetics, and what to do with genes once they are found // Child. Devel. 1998. V. 69. N 4. P. 1223-1242.
65. Pogue-Geile M. et al. Human novelty-seeking personality and dopamine D4 receptor polymorphisms: A twin and genetic association study // Am. J. Med. Genet. V. 81. N 1. P. 44-48.
66. Ricketts M.H. et al. Association of the serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and harm avoidance behavior // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 621.
67. Ricketts M.H. et al. Association of a serotonin transporter gene promoter polymorphism with harm avoidance behaviour in an elderly population // Psychiatr. Genet. 1998. V. 8. N 2. P. 41-44.
68. Samochowiec J. et al. Antisocial personality tendencies in male alcoholics associated with a polymorphism in the promoter region of the X-linked MAOA gene // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 515.
69. Sander T. et al. Dopamine D4 receptor exon III alleles and variation of novelty seeking in alcoholics // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 5. P. 483-487.
70. Sander T. et al. Serotonin transporter gene variants in alcohol-dependent subjects with dissocial personality disorder // Biol. Psychiatry. 1998. V. 43. P. 908-912.
71. Schmidt L.G. et al. Possible association of the common ANS40ASP substitution polymorphism of the human mopiod receptor gene with novelty seeking in alcohol-dependent subjects // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 507.
72. Serretti A. et al. Self-esteem in remitted patients with mood disorders is not associated with the dopamine receptor D4 and the serotonin transporter genes // Psychiatry Res. 1998. V. 80. N 2. P. 137-144.
73. Smith A., Dykens E., Greenberg F. Behavioral phenotype of Smith-Magenis syndrom (del17 p11.2) // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. P. 179-185.
74. Smolka M. et al. m- opioid receptor variation and dopaminergic sensitivity in alcoholics // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 508.
75. Staner L. et al. Association between novelty-see-king and dopamine D3 receptor gene in bipolar patients: A preliminary report // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 2. P. 192-194.
76. Steyaert J., Devriendt K., Fryns J.P. 8p-syndrome: A new microdeletion syndrome associated with hyperactivity and aggressive behavior // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 656.
77. Sunohara G. et al. Is the dopamine D4 receptor gene associated with children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder? // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 629.
78. Sullivan P.E. et al. Novelty seeking and a dopamine transporter gene polymorphism (DAT1) // Biol. Psychiatry. 1997. V. 42. P. 1070-1072.
79. Sullivan P.E. et al. No association between novelty seeking and type 4 dopamine receptor gene (DRD4) in two New Zealand samples // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. P. 98-101.
80. Tager-Flusberg H., Boshart J., Baron-Cohen S. Reading the windows to the soul: Evidence of do-main-specific sparing in Williams syndrome // J. Cogn. Neurosci. 1998. V. 10. N 5. P. 631- 639.
81. Tassabehji M. et al. Williams syndrome: Use of chromosomal microdeletions as a tool to dissect cognitive and physical phenotypes // Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 64. N 1. P. 118-125.
82. Thompson J. et al. D2 dopamine receptor gene (DRD2) TaqI A polymorphism: Reduced D2 receptor binding in the human striatum associated with the A1 allele // Pharmacogenetics. 1997. V. 7. N 6. P. 479-484.
83. Trimble M.R. Biological Psychiatry. L.: John Wiley and Sons, 1996.
84. Vandenbergh D.J. et al. No association between novelty seeking and dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat alleles in Baltimore Longitudinal Study of aging participants // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 5. P. 417-419.
85. van Lieshout C.F. et al. Family contexts, parental behaviour and personality profiles of children and adolescents with Prader-Willi, fragile-X, or Williams syndrome // J. Child. Psychol. Psychiatry. 1998. V. 39. N 5. P. 699-710.
86. Waldman I.D. et al. The relation between child-hood antisocial behavior and the dopamine transporter gene (DAT1): Mediation via hyperactivity-impulsivity // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 459.
Поступила в редакцию 7.VIII 1999 г.
Вопросы психологии. - 2000. - №2. - С.128-139.
"ЗА РУБЕЖОМ"
ГЕННЫЕ ОСНОВЫ ТЕМПЕРАМЕНТА И ЛИЧНОСТИ
М.В. АЛФИМОВА, В.И. ТРУБНИКОВ (продолжение)
Работа выполнена при поддержке РГНФ, проект № 99-06-00179.
“Зависимость от награды”. “Зависимость от награды” пока не стала предметом специального изучения в молекулярной генетике. Данные об этой черте получены как побочные при изучении ассоциаций “поиска новизны” и “избегания ущерба” с генами серотониновой или дофаминовой систем. Эти данные позволяют предположить, что “зависимость от награды” опосредствована взаимодействием генов рецептора серотонина типа 2c, DRD4 и DRD3; в частности, “зависимость от награды” значительно ниже у лиц с более редкой формой аллеля (с заменой одного из оснований) серотонинового рецептора 2c, причем эти различия наиболее очевидны в присутствии длинного аллеля DRD4 [22], [41]. Не найдено связи между “зависимостью от награды” и полиморфизмами DRD3, DRD4, рецептора серотонина типа 2а и переносчика серотонина при их изолированном изучении [39], [60], [75]. Относительно гена DRD2 данные пока противоречивы [16], [17], [60]. Однако дальнейшее исследование вклада гена DRD2 в “зависимость от награды” и противоположный полюс данной оси - отчужденность - представляется перспективным. В 1997 г. в журнале “Nature” появилось сообщение о корреляции плотности рецепторов дофамина D2 в мозге с “отчужденной личностью” (detached personality, Каролинска личностные шкалы), характеризующейся недостатком близости и теплоты в межличностных отношениях [27]. Затем А. Брейер и соавт. [6] подтвердили и расширили эти данные. В частности, они показали, что отчужденность, измеренная ими, как и в первом исследовании, с помощью Каролинска личностных шкал, коррелирует с подшкалой “сентиментальность” шкалы “зависимость от награды” TPQ и оба этих психологических показателя (и никакие другие шкалы) коррелируют с плотностью рецепторов D2 в стриатуме: чем ниже плотность, тем меньше сентиментальность и больше отчужденность. Эти факты согласуются с данными, которые получили К. Блюм и соавт. [5] об ассоциации полиморфизма гена DRD2 (TaqI) с шизоидным/избегающим поведением.
Агрессивность. Одна из линий исследований в молекулярной генетике связана с поиском генетических предпосылок антисоциального поведения. В этом контексте изучаются агрессивность и другие черты, ведущие к жестоким и насильственным действиям, например, импульсивность. Около 50 % межиндивидуальных различий по агрессивности объясняется наследственными факторами [55], что, возможно, связано с вкладом темперамента в развитие агрессивности и антисоциального поведения. В частности, показано, что предикторами агрессивности являются эмоциональность и активность [32], а в основе антисоциального расстройства личности лежит сочетание низкого “избегания ущерба”, высокого “поиска новизны” и низкой “зависимости от награды” [10]. Биохимические данные свидетельствуют об устойчивой негативной корреляции между агрессивностью и показателями активности серотониновой системы [83].
Ряд авторов анализировали связь агрессивности с полиморфизмом расположенного в одиннадцатой хромосоме гена триптофан гидроксилазы - фермента, участвующего в синтезе серотонина. Полиморфизм гена триптофан гидроксилазы (замена аденина на цитозин в седьмом интроне) оказался связан с уровнем враждебности по опроснику Buss-Durkee у лиц с расстройствами личности (n=40): враждебность была выше у лиц, не имеющих в генотипе более редкого аллеля [58]. В большой группе здоровых испытуемых (n=251) при использовании интервью и State-Trait Anger Expression Inventory получены противоположные результаты. Носительство редкого аллеля вело к увеличению оценок по “агрессивному темпераменту”, “антисоциальному поведению”, “гневливому темпераменту” (измерение, релевантное импульсивности) и “отреагированию гнева” (отражает частоту, с которой гнев ведет к агрессии любого типа против окружающих). По шкале “реакции гнева”, указывающей на склонность реагировать гневом на провокационные действия окружающих (например, критику), различий между испытуемыми с разными генотипами не было [51].
Склонность к агрессии и жестокости, по-видимому, ассоциирована с целым рядом генов, вовлеченных в функционирование серотониновой и дофаминовой систем. Так, К.П. Леш и соавт. [46] нашли, что носители короткого аллеля переносчика серотонина имеют более низкие оценки по дружелюбию - одному из суперфакторов Большой пятерки личностных черт, в котором теплота, эмпатийность и открытость в межличностных отношениях противопоставляются агрессивности и враждебности. Д.Э. Комингс и соавт. [13] обнаружили у ветеранов войны с посттравматическим стрессовым расстройством связь между поведенческими проблемами определенного типа в школе, например исключением из школы за драку, и полиморфизмом DRD2. Найдены ассоциации антисоциальных черт у больных алкоголизмом с генами рецепторов серотонина 1b и 2a и геном переносчика серотонина [34], [45], [62], [70], причем в исследованиях с использованием гена переносчика серотонина подтверждено увеличение “поиска новизны” и снижение “избегания ущерба” у подгруппы больных алкоголизмом с антисоциальными чертами. Кроме того, антисоциальное поведение при алкоголизме связано с полиморфизмом гена, кодирующего МАО-А (МАО-А - фермент, участвующий в разрушении серотонина и дофамина и, таким образом, ограничивающий активность этих медиаторов) [68]. Последний результат представляет особый интерес, так как ген МАО-А расположен в половой X-хромосоме и этот факт может отчасти объяснять как наблюдаемые половые различия по агрессивности, так и повышение агрессивности при наследственных синдромах, связанных с изменением нормального числа половых хромосом. Однако следует отметить, что агрессивное поведение наблюдается и при многих других генетических синдромах. Например, Дж. Стейерт и соавт. [76] описали трех мальчиков с микроделецией в восьмой хромосоме, основными характеристиками которых были гиперактивность и агрессивность, причем показатели интеллекта, хотя и невысокие, находились в нормативном коридоре значений. У здоровых мальчиков старшего подросткового возраста связь лонгитюдно устойчивой агрессивности с генными различиями по МАО-А и МАО-В (гены, кодирующие эти белки, находятся близко друг от друга в X-хромосоме) не была обнаружена, но оказалась выявлена ассоциация данной черты с длинным аллелем DRD4 [53].
В двух исследованиях сопоставлялись генотипические различия с различиями по отдельным составляющим личностной сферы. Попытка А. Серретти и соавт. [72] найти связь уровня самооценки у больных с расстройствами настроения и полиморфизмом генов DRD4 и переносчика серотонина не увенчалась успехом. Д.Э. Комингс и соавт. [12] обнаружили ассоциацию сочетания двух мутаций в гене DRD2 и тем, использует ли индивид зрелые или невротические, незрелые защитные стили.
Обзор работ, посвященных поиску генных основ поведения, пока не позволяет говорить о надежных и воспроизводимых результатах. Отчасти это объясняется тем, что в настоящее время преимущественно молекулярная генетика “ведет за собой” психологическое исследование - трудно и дорого искать гены, отвечающие за психологические различия, сравнительно легко и недорого использовать уже идентифицированные гены для поиска ассоциаций с личностными чертами [64]. Для оптимизации поиска генных основ темперамента и других психологических характеристик могут быть применены по меньшей мере два подхода, предполагающие существенный вклад со стороны психологии.
В основе первого подхода лежит идея о том, что эффект изменений уровней дофамина или серотонина в ЦНС нельзя понять в изоляции от процессов обработки информации внутри конкретных нервных сетей. Связать между собой экспрессию генов, психологические процессы и определенные структуры мозга позволяют функциональная геномика[4][4] ([4][4] Функциональная геномика изучает, какие последовательности ДНК экспрессируются (т.е. считываются с помощью РНК и используются для синтеза белков) в тех или иных тканях организма. Таким образом, методы функциональной геномики можно применить для того, чтобы выяснить, какие именно гены активны в интересующих исследователя отделах мозга (например, в лобной коре или миндалевидном комплексе и т.п.)), нейропсихология и психофизиология, причем использование нейропсихологических и психофизиологических данных необходимо как для выбора релевантных генетическому анализу психологических свойств, так и для понимания уже найденных ассоциаций между психологическими и генетическими признаками. Это может быть продемонстрировано на примере полиморфизма гена DRD4. Как следует из обзора исследований, наличие определенного аллеля данного гена оказывает модифицирующее влияние на формирование межиндивидуальных различий по целому ряду черт, причем в сочетании с другими генами. Возможно, что взаимодействие между DRD4 и другими генами действительно, как и предполагают в настоящее время, осуществляется на уровне их биологических продуктов. Однако учитывая, что рецепторы дофамина четвертого типа имеют наибольшую плотность в новой, особенно лобной, и энторинальной коре мозга, а также в гиппокампе - структурах, ответственных за формирование целенаправленного поведения, интеграцию сенсорных сигналов и процессы памяти соответственно [44], [83], можно предположить, что вклад гена DRD4 в межиндивидуальные различия по ряду психологических свойств обусловлен его участием в функциях общей регуляции поведения.
Второй подход к оптимизации поиска генных основ темперамента - это изучение психической сферы (поведенческих фенотипов) лиц с генетическими синдромами. Наибольший интерес представляют синдромы, вызываемые выпадением небольших участков одной из хромосом. Подход предполагает идентификацию генов, расположенных в данных участках, с одной стороны, и поиск психологических свойств, наиболее тесно связанных с дефектом наследственного аппарата - с другой. Чтобы выбрать психологические признаки, связанные с генами, из множества психических особенностей, обусловленных средовыми влияниями, механизмами адаптации к болезни и т.д., полезно провести синдромный психологический анализ с идентификацией первичных и вторичных дефектов, изучением выделенных компонентов синдрома методами генетики поведения и т.д. Пока идентификация генов опережает психологический анализ. Так, например, в участке седьмой хромосомы, выпадение которого вызывает синдром Уильямса, идентифицировано уже семь генов [54], [81], однако функции этих генов в развитии психологических особенностей, связанных с синдромом, пока неизвестны, хотя показано, что дети с данным синдромом отличаются от больных с другими синдромами большим дружелюбием [85] и сохранностью способности хорошо понимать состояние другого человека (theory of mind) по выражению лица [80]. В участке хромосомы 17, отсутствие которого вызывает синдром Смита - Маджениса, к настоящему времени идентифицировано двенадцать генов, однако не изучена их связь как с проблемным поведением детей данной группы (агрессивностью, импульсивностью, взрывчатостью, невнимательностью, навязчивыми попытками привлечь внимание, нанесением себе увечий), так и с позитивными отличительными чертами (ласковым характером, улыбчивостью, чувством юмора) [73]. Следует обратить внимание на важность сравнительного изучение больных с разными синдромами, что позволяет разделить типические черты - характерные для большинства детей с врожденной умственной отсталостью и другими проблемами, вызванными общим дисбалансом генных продуктов, - от специфических, вызванных отсутствием определенного участка хромосомы. К общим чертам, по-видимому, могут быть отнесены повышение невротизма, меньшая открытость опыту и меньшая сознательность, чем в норме, а также снижение дружелюбия у мальчиков [85].
В целом, учитывая противоречивость полученных к настоящему времени результатов, было бы преждевременно говорить об открытии генов, отвечающих за существование межиндивидуальных особенностей по определенным чертам темперамента и личности.
К наиболее перспективным линиям исследования можно отнести поиск ассоциаций между:
1) генами, вовлеченными в функционирование дофаминовой системы, и теми динамическими особенностями поведения, которые связаны с активностью (“поиском новизны”) и общительностью (“сентиментальностью”),
2) геном переносчика серотонина и тревожностью,
3) геном триптофан гидроксилазы и агрессивностью.
1. Ball D. et al. The serotonin transporter gene and peer-rated neuroticism // Neuroreport. 1997.V. 8. N 5. P. 1301-1304.
2. Bardo M.T., Donohew R.L., Harrington N.G. Psychobiology of novelty seeking and drug seeking behavior // Behav. Brain. Res. 1996. V. 77. N 1-2. P. 23-43.
3. Benjamin J. et al. Population and familial association between the D4 dopamine receptor gene and measures of Novelty Seeking // Nat. Genet. 1996. V. 12. N 1. P. 81-84.
4. Benjamin J. et al. No significant associations between two dopamine receptor polymorphisms and normal temperament // Hum. Psychopharmacol. 1998. V. 13. N 1. P. 11-15.
5. Blum K. et al. Association of polymorphisms of dopamine D2 receptor (DRD2), dopamine transporter (DAT1) genes with schizoid/avoidance Behaviors // Moll. Psychiatry. 1997. V. 2. N 3. P. 239-246.
6. Breier A. et al. Dopamine D2 receptor density and personal detachment in healthy subjects // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. P. 1440-1442.
7. Carey G., DiLalla D.L. Personality and psycho-pathology: Genetic perspectives // J. Abnorm. Psychol. 1994. V. 103. N 1. P. 32-43.
8. Chang F.M. et al. The world-wide distribution of allele frequencies at the human dopamine D4 receptor locus // Hum. Genet. 1996. V. 98. N 1. P. 91-101.
9. Cloninger C.R. A systematic method for clinical description and classification of personality variants: A proposal // Arch. Gen. Psychiatry. 1987. V. 44. P. 573-588.
10. Cloninger C.R., Svrakic D.M. Integrative psychobiological approach to psychiatric assessment and treatment // Psychiatry. 1997. V. 60. P. 120-141.
11. Cloninger C.R. et al. Anxiety proneness linked to epistatic loci in genome scan of human personality traits // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 4. P. 313-317.
12. Comings D.E. et al. Dopamine D2 receptor (DRD2) gene haplotypes and defense style questionnaire in substance abuse, Toured syndrome and controls // Biol. Psychiatry. 1995. V. 37. N 11. P. 798-805.
13. Comings D.E., Muhleman D.V., Gysin R. Dopamine D2 receptor (DRD2) gene and susceptibility to posttraumatic stress disorder: A study and replication // Biol. Psychiatry. 1996. V. 40. N 5. P. 368-372.
14. Comings D.E. et al. Phenotypic expression of neuronal nicotinic acetylcholine receptor gene (CHRNA4) in stressed and unstressed subjects // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 509.
15. Comings D., Wu S., Muhleman D. Androgen receptor gene, conduct and opposition defiant disorder // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 549-550.
16. Compton P.A. et al. The D2 dopamine receptor gene, addiction and personality: Clinical correlates in cocaine abusers // Biol. Psychiatry. 1996. V. 39. N 4. P. 302-304.
17. de Brettes B. et al. The dopamine D2 receptor gene TaqI A polymorphism is not associated with novelty seeking, harm avoidance and re-ward dependence in healthy subjects // Eur. Psychiatry. 1998. V. 13. P. 427-430.
18. Duaux E. et al. Homozygosity at the dopamine D3 receptor gene is associated with opiate dependence // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. N 4. P. 333-336.
19. Ebstein R.P. et al. Dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism associated with the human personality trait of novelty seeking // Nat. Genet. 1996. V. 12. N 1. P. 78-80.
20. Ebstein R.P. et al. No association between the serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and the Tridimensional Personality Questionnaire (TPQ) temperament of harm avoidance. // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 3. P. 224-226.
21. Ebstein R.P. et al. Additional evidence of an association between the dopamine D4 dopamine receptor (D4DR) exon III repeat polymorphism and the human personality trait of novelty seeking // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 6. P. 472-477.
22. Ebstein R.P. et al. 5-HT2C (HTR2C) serotonin receptor gene polymorphism associated with the human personality trait of reward dependence: Interaction with dopamine D4 receptor (D4DR) and dopamine D3 receptor (D3DR) polymorphisms // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 1. P. 65-72.
23. Ebstein R.P. et al. Dopamine D4 receptor (DRD4) and serotonin transporter promoter (5-HTTLPR) polymorphisms in the determination of temperament in 2-month-old infants // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 468.
24. Ebstein R.P. et al. Dopamine D4 receptor and serotonin transporter promoter in the determination of neonatal temperament // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. N 3. P. 238-246.
25. Eley T.C. et al. Association study of extreme high and low neuroticism, with genetic markers for the dopaminergic system // Am. J. Med. Genet. V. 81. N 6. P. 487.
26. Faraone S.V. et al. The dopamine D4 gene 7-repeat allele is associated with ADHD in families ascertained through ADHD adults // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 458.
27. Farde L., Gustavsson J.P., Jonsson E. D2 dopamine receptors and personality traits // Nature. 1997. V. 385. N 6617. P. 590.
28. Flory J.D. et al. Neuroticism is not associated with the serotonin transporter (5-HTTLPR) polymorphism // Mol. Psychiatry. 1999. V. 4. N 1. P. 93-96.
29. Gebhardt C. et al. No association of novelty seeking with DRD3 and DRD2 receptor gene polymorphisms // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 497-498.
30. Gelernter J. et al. D4 dopamine-receptor (DRD4) allells and novelty-seeking in substance-dependent, personality-disorder and control subjects // Am. J. Hum. Genet. 1997. V. 61. N 5. P. 1144-1152.
31. Gelernter J. et al. Serotonin transporter protein gene polymorphism and personality measures in African American and European American subjects // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. N 10. P. 1332-1338.
32. Gjone H., Stevenson J. A longitudinal twin study of temperament and behavior problems: Common genetic or environmental influences? // J. Am. Acad. Child. Adolecs. Psychiatry. 1997. V. 36. N 10. P. 1448-1456.
33. Golimbet V. et al. Association study of the serotonin 2a receptor gene polymorphism with personality traits in the patients with schizophrenia and healthy controls // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 503.
34. Hwu H.G., Chen C.H. Polimorphism of 5-HTR2A gene and alcoholism with behavior problems // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 616.
35. Johnson J.P. et al. Association of endopeptidase (CD10NE) dinucleotide repeat polymorphism with anxiety, depression and P300 amplitude // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 524.
36. Jonsson E.G. et al. Lack of evidence for allelic association between personality traits and the dopamine D4 receptor gene polymorphisms // Am. J. Psychiatry. 1997. V. 154. N 5. P. 697-699.
37. Jonsson E.G. et al. Lack of association between dopamine D4 receptor gene and personality traits // Psychol. Med. 1998. V. 28. N 4. P. 985-989.
38. Jorm A.F. et al. An association study of a functional polymorphism of the serotonin transporter gene with personality and psychiatric symptoms // Mol. Psychiatry. 1998. V. 3. N 5. P. 449-451.
39. Katsuragi S. et al. Association between serotonin transporter gene polymorphism and anxiety-related traits // Biol. Psychiatry. 1999. V. 45. N 3. P. 368-370.
40. Kotler M. et al. Excess dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat allele in opioid-dependent subjects // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 3. P. 251-254.
41. Kuhn K.U. et al. Allelic variants of dopamine receptor D4 (DRD4) and serotonin receptor 5HT2c (HTR2c) and temperament factors: Replication tests // Am. J. Med. Genet. 1999. V. 88. N 2. P. 168-172.
42. Kumakiri C. et al. Study of the association between the serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and personality traits in a Japanese population // Neurosci. Lett. 1999. V. 263. N 2-3. P. 205-207.
43. LaHoste G.J. et al. Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder // Mol. Psychiatry. 1996. V. 1. N 2. P. 121-124.
44. Lahti R.A., Lahti A.C. Images in neuroscience. Clinical genetics. V. Association of genetic and personality characteristics // Am. J. Psychiatry. 1997. V. 154. N 11. P. 1496.
45. Lappalainen J. et al. Linkage of antisocial alcoholism to the serotonin 5-HT1B receptor gene in 2 populations // Arch. Gen. Psychiatry. 1998. V. 55. N 11. P. 989-994.
46. Lesch K.P. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996. V. 274. N 5292. P. 1527-1531.
47. Lesch K.P., Heils A., Moessner R. Evolutionary perspective of allelic variation in 5-HT transporter expression // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 620-621.
48. Lesch K.P., Moessner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: Is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental and neurodenegerative disorders? // Biol. Psychiatry. 1998. V. 44. P. 179-192.
49. Li T. et al. Association analysis of the dopamine D4 gene exon III VNTR and heroin abuse in Chinese subjects // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 5. P. 413-416.
50. Malhotra A.K. et al. The association between the dopamine D4 receptor (D4DR) 16 amino acid repeat polymorphism and novelty seeking // Mol. Psychiatry. 1996. V. 1. N 5. P. 388-391.
51. Manuck S.B. et al. Aggression and anger-related traits associated with a polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene // Biol. Psychiatry. 1999. V. 45. P. 603-614.
52. Mazzanti C. et al. Sib-pair linkage and association analysis of the serotonin transporter promoter polymorphism and TPQ personality traits // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 487.
53. Mejia J.M. et al. Exploratory analysis of the relation between aggressive behavior and functional neurotransmitter polimorphisms in a sample of Quebec boys studied longitudinally // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 655-656.
54. Meng X. et al. Complete physical map of the common deletion region in Williams syndrome and identification and characterization of three novel genes // Hum. Genet. 1998. V. 103. N 5. P. 590-599.
55. Miles D.R., Carey G. Genetic and environmental architecture of human aggression // J. Pers. Soc. Psychol. 1997. V. 72. N 1. P. 207-217.
56. Murakami F. et al. Anxiety traits associated with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region in the Japanese // J. Hum. Genet. 1999. V. 44. N 1. P. 15-17.
57. Nakamura T. et al. Serotonin transporter gene regulatory region polymorphism and anxiety-related traits in the Japanese // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 5. P. 544-545.
58. New A.S. et al. Tryptophan hydroxylase genotype is associated with impulsive-aggression measures: A preliminary study // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 1. P. 13-17.
59. Noble ER. The D2 dopamine receptor gene: A review of association studies in alcoholism and phenotypes // Alcohol. 1998. V. 16. N 1. P. 33-45.
60. Noble E.P. et al. D2 and D4 dopamine receptor polymorphisms and personality // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 3. P. 257-267.
61. Ono Y. et al. Association between dopamine D4 receptor (D4DR) exon III polymorphism and novelty seeking in Japanese subjects // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 5. P. 501-503.
62. Parsian A., Cloninger C.R., Zhang Z.H. Possible association of the serotonin transporter gene with alcoholism/antisocial personality // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 479.
63. Perez de Castro I. et al. Genetic association study between pathological gambling and a functional DNA polymorphism at the D4 receptor gene // Pharmacogenetics. 1997. V. 7. N 5. P. 345-348.
64. Plomin R., Rutter M. Child development, molecular genetics, and what to do with genes once they are found // Child. Devel. 1998. V. 69. N 4. P. 1223-1242.
65. Pogue-Geile M. et al. Human novelty-seeking personality and dopamine D4 receptor polymorphisms: A twin and genetic association study // Am. J. Med. Genet. V. 81. N 1. P. 44-48.
66. Ricketts M.H. et al. Association of the serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and harm avoidance behavior // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 621.
67. Ricketts M.H. et al. Association of a serotonin transporter gene promoter polymorphism with harm avoidance behaviour in an elderly population // Psychiatr. Genet. 1998. V. 8. N 2. P. 41-44.
68. Samochowiec J. et al. Antisocial personality tendencies in male alcoholics associated with a polymorphism in the promoter region of the X-linked MAOA gene // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 515.
69. Sander T. et al. Dopamine D4 receptor exon III alleles and variation of novelty seeking in alcoholics // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 5. P. 483-487.
70. Sander T. et al. Serotonin transporter gene variants in alcohol-dependent subjects with dissocial personality disorder // Biol. Psychiatry. 1998. V. 43. P. 908-912.
71. Schmidt L.G. et al. Possible association of the common ANS40ASP substitution polymorphism of the human mopiod receptor gene with novelty seeking in alcohol-dependent subjects // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 507.
72. Serretti A. et al. Self-esteem in remitted patients with mood disorders is not associated with the dopamine receptor D4 and the serotonin transporter genes // Psychiatry Res. 1998. V. 80. N 2. P. 137-144.
73. Smith A., Dykens E., Greenberg F. Behavioral phenotype of Smith-Magenis syndrom (del17 p11.2) // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. P. 179-185.
74. Smolka M. et al. m- opioid receptor variation and dopaminergic sensitivity in alcoholics // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 508.
75. Staner L. et al. Association between novelty-see-king and dopamine D3 receptor gene in bipolar patients: A preliminary report // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 2. P. 192-194.
76. Steyaert J., Devriendt K., Fryns J.P. 8p-syndrome: A new microdeletion syndrome associated with hyperactivity and aggressive behavior // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 656.
77. Sunohara G. et al. Is the dopamine D4 receptor gene associated with children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder? // Am. J. Med. Genet. 1997. V. 74. N 6. P. 629.
78. Sullivan P.E. et al. Novelty seeking and a dopamine transporter gene polymorphism (DAT1) // Biol. Psychiatry. 1997. V. 42. P. 1070-1072.
79. Sullivan P.E. et al. No association between novelty seeking and type 4 dopamine receptor gene (DRD4) in two New Zealand samples // Am. J. Psychiatry. 1998. V. 155. P. 98-101.
80. Tager-Flusberg H., Boshart J., Baron-Cohen S. Reading the windows to the soul: Evidence of do-main-specific sparing in Williams syndrome // J. Cogn. Neurosci. 1998. V. 10. N 5. P. 631- 639.
81. Tassabehji M. et al. Williams syndrome: Use of chromosomal microdeletions as a tool to dissect cognitive and physical phenotypes // Am. J. Hum. Genet. 1999. V. 64. N 1. P. 118-125.
82. Thompson J. et al. D2 dopamine receptor gene (DRD2) TaqI A polymorphism: Reduced D2 receptor binding in the human striatum associated with the A1 allele // Pharmacogenetics. 1997. V. 7. N 6. P. 479-484.
83. Trimble M.R. Biological Psychiatry. L.: John Wiley and Sons, 1996.
84. Vandenbergh D.J. et al. No association between novelty seeking and dopamine D4 receptor (D4DR) exon III seven repeat alleles in Baltimore Longitudinal Study of aging participants // Mol. Psychiatry. 1997. V. 2. N 5. P. 417-419.
85. van Lieshout C.F. et al. Family contexts, parental behaviour and personality profiles of children and adolescents with Prader-Willi, fragile-X, or Williams syndrome // J. Child. Psychol. Psychiatry. 1998. V. 39. N 5. P. 699-710.
86. Waldman I.D. et al. The relation between child-hood antisocial behavior and the dopamine transporter gene (DAT1): Mediation via hyperactivity-impulsivity // Am. J. Med. Genet. 1998. V. 81. N 6. P. 459.
Поступила в редакцию 7.VIII 1999 г.