Трансгенные мухи помогли подобрать лекарство для пациента с колоректальным раком
Американские исследователи опубликовали в Science Advances результаты первого случая назначения персонализированной терапии пациенту с колоректальным раком, подобранной при помощи мух-дрозофил.
Анализ мутаций в опухоли позволил создать для него индивидуальную модель рака кишки на дрозофиле и подобрать на мухах неожиданную комбинацию препаратов, которая в итоге помогла пациенту.
По сообщению исследователей из медицинской школы Икана медицинского центра Маунт Синай (США), 53-летний пациент с метастазирующим раком кишечника был безуспешно пролечен двумя курсами химиотерапии. Из образца его опухоли выделили ДНК и проанализировали на наличие онкоассоциированных мутаций. Всего в опухоли, по сравнению с ДНК из крови, обнаружилось более тысячи мутаций, однако исследователи сумели выбрать девять наиболее значимых, которые затрагивали бы основные сигнальные пути. Туда вошли мутации в онкогене KRAS, которые ассоциированы почти с половиной опухолей кишки, и мутации, подавляющие основные гены-онкосупрессоры.
Так как основные клеточные сигнальные пути консервативны у всех животных, исследователи смогли воспроизвести генетические особенности опухоли пациента на дрозофиле. Для этого в мушиный гомолог гена KRAS ввели такую же мутацию, как у пациента, а экспрессию онкосупрессоров подавили при помощи микроРНК, синтезирующихся только в клетках кишечника мух.
Кишечник трансгенной модельной мухи (справа) по сравнению с контролем (слева)
После создания индивидуальной мушиной модели опухоли, исследователи перебрали библиотеку препаратов, одобренных для лечения рака, в поисках лекарства, которое увеличило бы выживаемость трансгенных мух. С первой попытки такого вещества не нашлось. Тогда исследователи выбрали препарат-ингибитор киназ, который действует на клетки с мутациями в гене KRAS (траметиниб) и стали комбинировать его с другими препаратами, причем не только с одобренными, но и с теми, которые показали хоть какую-то противораковую активность на моделях. Оказалось, что траметиниб работает в комбинации с препаратами группы бисфосфонатов, которые обычно прописывают для поддержания минеральной плотности костей (ибандронат и золедронат). По итогам эксперимента совет онкологов решил назначить пациенту комбинацию траметиниба с золедронатом.
Новая комбинация препаратов помогла, через три месяца терапии объем раковых очагов у мужчины уменьшился наполовину. К сожалению, после этого прогресс в лечении прекратился. Всего экспериментальное лечение продолжалось 11 месяцев, после чего пациенту назначили регорафениб (другой ингибитор киназ) в качестве четвертой линии терапии.
Уменьшение одного из опухолевых очагов у пациента после 27 недель терапии
Несмотря на лишь частичный успех лечения, авторы подчеркивают, что сумели создать наиболее сложную на сегодняшний модель, воспроизводящую генетический ландшафт опухоли. Другие способы скрининга препаратов подразумевают создание культуры опухоли in vitro или перевивку ее мышам - это более комплексный подход, однако он может быть куда более трудоемким и затратным по времени.
Автор: Дарья Спасская
Ссылка на источник
Анализ мутаций в опухоли позволил создать для него индивидуальную модель рака кишки на дрозофиле и подобрать на мухах неожиданную комбинацию препаратов, которая в итоге помогла пациенту.
По сообщению исследователей из медицинской школы Икана медицинского центра Маунт Синай (США), 53-летний пациент с метастазирующим раком кишечника был безуспешно пролечен двумя курсами химиотерапии. Из образца его опухоли выделили ДНК и проанализировали на наличие онкоассоциированных мутаций. Всего в опухоли, по сравнению с ДНК из крови, обнаружилось более тысячи мутаций, однако исследователи сумели выбрать девять наиболее значимых, которые затрагивали бы основные сигнальные пути. Туда вошли мутации в онкогене KRAS, которые ассоциированы почти с половиной опухолей кишки, и мутации, подавляющие основные гены-онкосупрессоры.
Так как основные клеточные сигнальные пути консервативны у всех животных, исследователи смогли воспроизвести генетические особенности опухоли пациента на дрозофиле. Для этого в мушиный гомолог гена KRAS ввели такую же мутацию, как у пациента, а экспрессию онкосупрессоров подавили при помощи микроРНК, синтезирующихся только в клетках кишечника мух.
Кишечник трансгенной модельной мухи (справа) по сравнению с контролем (слева)
После создания индивидуальной мушиной модели опухоли, исследователи перебрали библиотеку препаратов, одобренных для лечения рака, в поисках лекарства, которое увеличило бы выживаемость трансгенных мух. С первой попытки такого вещества не нашлось. Тогда исследователи выбрали препарат-ингибитор киназ, который действует на клетки с мутациями в гене KRAS (траметиниб) и стали комбинировать его с другими препаратами, причем не только с одобренными, но и с теми, которые показали хоть какую-то противораковую активность на моделях. Оказалось, что траметиниб работает в комбинации с препаратами группы бисфосфонатов, которые обычно прописывают для поддержания минеральной плотности костей (ибандронат и золедронат). По итогам эксперимента совет онкологов решил назначить пациенту комбинацию траметиниба с золедронатом.
Новая комбинация препаратов помогла, через три месяца терапии объем раковых очагов у мужчины уменьшился наполовину. К сожалению, после этого прогресс в лечении прекратился. Всего экспериментальное лечение продолжалось 11 месяцев, после чего пациенту назначили регорафениб (другой ингибитор киназ) в качестве четвертой линии терапии.
Уменьшение одного из опухолевых очагов у пациента после 27 недель терапии
Несмотря на лишь частичный успех лечения, авторы подчеркивают, что сумели создать наиболее сложную на сегодняшний модель, воспроизводящую генетический ландшафт опухоли. Другие способы скрининга препаратов подразумевают создание культуры опухоли in vitro или перевивку ее мышам - это более комплексный подход, однако он может быть куда более трудоемким и затратным по времени.
Автор: Дарья Спасская
Ссылка на источник