Болезнь Паркинсона идёт в мозг из кишечника
Синдром Паркинсона и другие нейродегенеративные заболевания возникают из-за того, что в нейронах мозга накапливаются большие белковые комплексы, токсичные для нервных клеток.
Отложения белка альфа-синуклеина (розовые пятна) в мозге. (Фото Parkinson's UK / Flickr.com.)
Но далеко не каждый белок способен «отравить жизнь» нейрону, таким свойством обладают лишь некоторые молекулы; например, в случае болезни Альцгеймера часто можно услышать про белковые отложения, образуемые бета-амилоидом и тау-белком, а если мы говорим про болезнь Паркинсона, то в её случае обычно вспоминают про белок под названием альфа-синуклеин.
Понятно, что нейробиологов особенно интересует, как ведут себя эти белки, почему слипаются патогенные комплексы и т. д. Мы знаем, что они сами по себе синтезируются в мозге, выполняют в нём определённую полезную работу и становятся опасными только после каких-то модификаций - например, из-за мутации, изменяющей структуру молекулы в сторону больше липучести. Однако, как показали эксперименты Колина Челлиса (Collin Challis) и его коллег из Калифорнийского технологического института, один из таких белков, паркинсонный альфа-синуклеин, уже приняв патогенную форму, может проникать в мозг из желудочно-кишечного тракта.
Комплексы альфа-синуклеина (зелёные), сформировавшиеся в кишечнике мышей; красным окрашены нейроны, белым - астроциты, вспомогательные клетки нервной системы. Ядерная ДНК всех клеток окрашена синим. (Фото Collin Challis / Caltech.)
Исследователи вводили синтетический альфа-синуклеин, модифицированный так, чтобы образовывать патогенные агрегаты, в желудок и кишечник мышей. Дальнейшую судьбу белка отслеживали с помощью не так давно изобретённого метода CLARITY, который позволяет делать части тела буквально прозрачными: из биоматериала вымываются липиды, тогда как белки и нуклеиновые кислоты остаются на своём месте (CLARITY, понятно, выполняли не с живой мышью - спустя некоторое время после введения альфа-синуклеина грызунов убивали, чтобы определить, где и в каком виде находится у них этот белок).
Через неделю после начала эксперимента в пищеварительном тракте мышей начинали появляться характерные белковые комплексы, причём сформированные природными синуклеиновыми молекулами, которые синтезировались в самих мышах: синтетический белок сумел «заразить» способностью к слипанию собственный синуклеин клеток. Но дальше выяснилось, что эти белковые комплексы появляются и в стволе мозга - через 21 день их обнаружили здесь в нейронах, из которых складывается блуждающий нерв, связывающий мозг и пищеварительный тракт; очевидно, именно по блуждающему нерву белковые комплексы сюда и дошли. И ещё через шесть дней после они были уже в среднем мозге, в котором находится много двигательных нейронов, работающих на дофамине - именно они становятся первыми жертвами синдрома Паркинсона.
В докладе, сделанном в Сан-Диего на ежегодной конференции Нейробиологического общества, авторы работы сообщили, что продвижение синуклеиновых комплексов в мозг сопровождалось очевидным ухудшением состояния мышей: животные плохо контролировали свои движения, у них начинался характерный тремор, и в целом всё было похоже на классический паркинсонизм, возникающий из-за синтеза мутантного синуклеина в мозге.
Ранее подобные исследования уже пытались проводить, и о том, что синуклеин может пройти путь от кишечника до мозга, в принципе было известно. Однако до сих пор никто не наблюдал путешествие паркинсонного белка так долго - несколько месяцев; и раньше следили только за теми молекулами, которые сами и ввели. Но, как удалось показать в новых экспериментах, двигаться из пищеварительной системы в мозг могут и комплексы собственного синуклеина.
Практический вывод отсюда вполне очевиден: чтобы не случился синдром Паркинсона, нужно следить за желудком - вдруг синуклеин, который синтезируется в клетках пищеварительного тракта, испортится, превратится в патогенный и начнёт двигаться «наверх» по блуждающему нерву.
Правда, пока непонятно, почему именно желудочно-кишечный белок становится «плохим». Предположительно, тут могут быть виноваты или местные бактерии, или воспаление, или ненормальные колебания кислотности; в конце концов, мы сами можем съесть что-то такое, что подтолкнёт синуклеин к опасному комплексообразованию.
В то же время у медиков, занимающихся синдромом Паркинсона, есть данные, которые говорят о том, что связь между болезнью и синуклеином в кишечнике действительно есть: в частности, известно, что у людей с разорванным блуждающим нервом (точнее, с той частью нерва, которая идёт к кишечнику) вероятность болезни Паркинсона сильно уменьшается - вероятно, из-за того, что у белка в таком случае просто нет способа добраться до мозга.
Отложения белка альфа-синуклеина (розовые пятна) в мозге. (Фото Parkinson's UK / Flickr.com.)
Но далеко не каждый белок способен «отравить жизнь» нейрону, таким свойством обладают лишь некоторые молекулы; например, в случае болезни Альцгеймера часто можно услышать про белковые отложения, образуемые бета-амилоидом и тау-белком, а если мы говорим про болезнь Паркинсона, то в её случае обычно вспоминают про белок под названием альфа-синуклеин.
Понятно, что нейробиологов особенно интересует, как ведут себя эти белки, почему слипаются патогенные комплексы и т. д. Мы знаем, что они сами по себе синтезируются в мозге, выполняют в нём определённую полезную работу и становятся опасными только после каких-то модификаций - например, из-за мутации, изменяющей структуру молекулы в сторону больше липучести. Однако, как показали эксперименты Колина Челлиса (Collin Challis) и его коллег из Калифорнийского технологического института, один из таких белков, паркинсонный альфа-синуклеин, уже приняв патогенную форму, может проникать в мозг из желудочно-кишечного тракта.
Комплексы альфа-синуклеина (зелёные), сформировавшиеся в кишечнике мышей; красным окрашены нейроны, белым - астроциты, вспомогательные клетки нервной системы. Ядерная ДНК всех клеток окрашена синим. (Фото Collin Challis / Caltech.)
Исследователи вводили синтетический альфа-синуклеин, модифицированный так, чтобы образовывать патогенные агрегаты, в желудок и кишечник мышей. Дальнейшую судьбу белка отслеживали с помощью не так давно изобретённого метода CLARITY, который позволяет делать части тела буквально прозрачными: из биоматериала вымываются липиды, тогда как белки и нуклеиновые кислоты остаются на своём месте (CLARITY, понятно, выполняли не с живой мышью - спустя некоторое время после введения альфа-синуклеина грызунов убивали, чтобы определить, где и в каком виде находится у них этот белок).
Через неделю после начала эксперимента в пищеварительном тракте мышей начинали появляться характерные белковые комплексы, причём сформированные природными синуклеиновыми молекулами, которые синтезировались в самих мышах: синтетический белок сумел «заразить» способностью к слипанию собственный синуклеин клеток. Но дальше выяснилось, что эти белковые комплексы появляются и в стволе мозга - через 21 день их обнаружили здесь в нейронах, из которых складывается блуждающий нерв, связывающий мозг и пищеварительный тракт; очевидно, именно по блуждающему нерву белковые комплексы сюда и дошли. И ещё через шесть дней после они были уже в среднем мозге, в котором находится много двигательных нейронов, работающих на дофамине - именно они становятся первыми жертвами синдрома Паркинсона.
В докладе, сделанном в Сан-Диего на ежегодной конференции Нейробиологического общества, авторы работы сообщили, что продвижение синуклеиновых комплексов в мозг сопровождалось очевидным ухудшением состояния мышей: животные плохо контролировали свои движения, у них начинался характерный тремор, и в целом всё было похоже на классический паркинсонизм, возникающий из-за синтеза мутантного синуклеина в мозге.
Ранее подобные исследования уже пытались проводить, и о том, что синуклеин может пройти путь от кишечника до мозга, в принципе было известно. Однако до сих пор никто не наблюдал путешествие паркинсонного белка так долго - несколько месяцев; и раньше следили только за теми молекулами, которые сами и ввели. Но, как удалось показать в новых экспериментах, двигаться из пищеварительной системы в мозг могут и комплексы собственного синуклеина.
Практический вывод отсюда вполне очевиден: чтобы не случился синдром Паркинсона, нужно следить за желудком - вдруг синуклеин, который синтезируется в клетках пищеварительного тракта, испортится, превратится в патогенный и начнёт двигаться «наверх» по блуждающему нерву.
Правда, пока непонятно, почему именно желудочно-кишечный белок становится «плохим». Предположительно, тут могут быть виноваты или местные бактерии, или воспаление, или ненормальные колебания кислотности; в конце концов, мы сами можем съесть что-то такое, что подтолкнёт синуклеин к опасному комплексообразованию.
В то же время у медиков, занимающихся синдромом Паркинсона, есть данные, которые говорят о том, что связь между болезнью и синуклеином в кишечнике действительно есть: в частности, известно, что у людей с разорванным блуждающим нервом (точнее, с той частью нерва, которая идёт к кишечнику) вероятность болезни Паркинсона сильно уменьшается - вероятно, из-за того, что у белка в таком случае просто нет способа добраться до мозга.