Смерть от старости - это самоубийство
Click to viewрассказывает Владимир Скулачев, академик РАН,
директор НИИ физико-химической биологии им. А.Н.Белозерского при МГУ (с) Наука и жизнь
- Сейчас во взгляде на старение и смерть господствует «теория случайных поломок». Как считаете вы?
- Я сторонник того, что смерть была запрограммирована в ходе эволюции. Смерть оказалась настолько выгодной для совершенствования живых организмов, что бессмертных существ на земле просто уже не осталось.
- То есть, смерть - генетическая программа, приобретенная живыми организмами в ходе эволюции?
- Приблизительно 20 лет назад открыли программируемую смерть клеток, их самоубийство - апоптоз. Вообще, этот термин ввел в науку древнеримский врач Гален. Он заметил, что если надломить ветку, с которой уже начала опадать листва, то листопад прекращается и листья, хотя и меняют цвет, остаются на ветке.
То есть опадание листьев, в отличие от их омертвления на сломанной ветке, - физиологический процесс, преднамеренное самоубийство листьев. Сегодня слово "апоптоз", означающее "опадание листьев", применяется к физиологическому явлению - самоубийству клеток. Оказалось, что все клетки имеют генетически запрограммированные механизмы самоубийства. Клетка - страшный ипохондрик, она все время норовит "наложить на себя руки". Ее все время нужно "просить" с помощью специальных биохимических сигналов - "продолжай жить, продолжай жить".
- А бактерии и раковые клетки "покончить с собой" не могут?
- Раковые клетки этого не делают никогда, а бактерии иногда пользуются этим способом, но в ограниченном числе случаев.
- Как связаны апоптоз и старение живых организмов?
- После открытия апоптоза ученые задались вопросом, является ли он только свойством клеток или это общий закон, работающий как на более низком - субклеточном, - так и на более высоком уровне. Могут ли запрограммировано покончить с собой органы или даже целые организмы? Если могут, то тогда не исключено, что смерть от старости - это самоубийство, а не неизбежное накопление поломок, и Вейсман был не так уж и неправ.
- Почему вы сами стали последователем воззрений Вейсмана?
- Дело в том, что я всю жизнь занимался энергетикой клетки. Клетке для жизнедеятельности необходима энергия. Она получает ее из окислительных процессов. Это сложная цепочка ферментативных превращений, в результате которых атмосферный кислород претерпевает четырехэлектронное восстановление и образуется вода.
Но иногда восстановление кислорода проходит не полностью, и тогда в клетке образуются ядовитые химически активные соединения - радикалы. Один из них - радикал ОН• (точка обозначает неспаренный электрон) настолько опасен, что даже может разрушить любую молекулу в наших клетках, включая ДНК.
Я стал задумываться, зачем клетка допускает образование внутри себя веществ, несущих прямую угрозу ее существованию. Более того, их появление в клетке не случайно - существуют определенные ферменты, катализирующие их синтез. Значит, клетка производит смертельный для нее яд по записанной в геноме программе.
Считается, что разрушительные радикалы образуются на поверхности клеточной мембраны для того, чтобы бороться с какими-либо врагами вне этой клетки, например с бактериями. Но все дело в том, что радикалы образуются и внутри клетки, где бороться вроде бы не с кем. Многие ученые считают это явление несовершенством, ошибкой эволюции.
- А что, в живых системах и вправду встречаются подобные несовершенства?
- Несомненно. К примеру, человек же не умеет летать… Несовершенство налицо.
- А для чего нужны ядовитые радикалы внутри живой клетки на самом деле?
- Для совершения акта самоубийства клетки. Вообще апоптоз - это результат целого каскада биохимических реакций. И одно из звеньев этого каскада - образование токсичных ОН•-радикалов. Они помогают клетке убить себя.
- Зачем клетки "уходят в апоптоз"?
- По многим причинам. Одна из основных - появление "бездомных" клеток. Клетки в организме "привязаны" к определенному органу, существуют только в соответствующем биохимическом окружении. И если вдруг какая-либо клетка случайно попадает в "чужой" орган или ткань, то она быстро "кончает жизнь самоубийством".
Или вот другой пример - развитие человеческого эмбриона. На определенной стадии у него появляется хвост, который потом исчезает. Клетки хвоста тоже "уходят в апоптоз". Апоптирующая клетка отмирает очень аккуратно: она как бы сама себя разбирает на части, которые соседние клетки впоследствии используют в качестве строительного материала. Этим апоптоз отличается от травматической гибели клеток - некроза, когда разрывается клеточная мембрана и содержимое клетки выплескивается наружу.
Предраковые клетки тоже уничтожают сами себя с помощью апоптоза. В половине случаев рак появляется тогда, когда "ломается" ген, кодирующий белок p53, который "следит" за поломками в ДНК. При их обнаружении он посылает предраковой клетке с измененным генетическим материалом сигнал "покончить жизнь самоубийством".
- А как эта концепция связана с распространенной точкой зрения, что рак возникает из-за сбоя в иммунной системе, в результате которого иммунные клетки перестают распознавать и уничтожать чужеродные предраковые клетки?
- Дело в том, что иммунные клетки не просто уничтожают предраковые - они посылают им биохимический сигнал о самоубийстве. Но если вдруг изменения в генетическом аппарате клетки зашли слишком далеко, она перестает "подчиняться" сигналам, которые посылает ей иммунная система, и перерождается в раковую.
Методы химиотерапии основаны на том, чтобы не столько уничтожить раковые клетки - это, как правило, невозможно, - сколько заставить их "подчиняться" сигналам иммунной системы, которая "настоятельно рекомендует" им покончить с собой. Химиотерапия активирует апоптоз, поэтому она страшна также и для многих здоровых клеток.
- Для чего еще необходим апоптоз организму?
- Он нужен еще и для "дезинфекции". Клетка, зараженная вирусом, тоже получает биохимический сигнал о самоуничтожении.
- Итак, апоптоз - система обновления клеток. Как же она может быть связана со старением? Скорее уж с омолаживанием…
- Да, в самом явлении апоптоза ничего плохого для организма нет. Давайте на минуточку забудем о старении и подумаем об апоптозе и химически активных токсичных радикалах - сейчас точно известно, что эти явления между собой связаны. На клеточном уровне мы проблему уже обсудили. Теперь рассмотрим субклеточный уровень, то есть что происходит внутри клетки.
В каждой клетке содержится множество органелл, иногда до тысячи. Может ли покончить с собой одна из составляющих живой клетки? Оказалось, может. Нами было показано, что в энергетических станциях клетки - субклеточных органеллах митохондриях - есть белок, очень чувствительный к концентрации свободных радикалов. Если происходит избыточная продукция, он "убивает" митохондрию. Я назвал это явление "митоптоз".
- Митоптоз открыли в вашей лаборатории?
- Нет, он был мною предсказан, а экспериментальные доказательства получила Авила Толковски в Кембридже. Поэтому теперь я смело могу утверждать, что апоптоз имеет место и на субклеточном уровне. Что касается надклеточного уровня, очень часто погибающая клетка увлекает за собой в апоптоз и своих ближайших соседей. По-английски они называются bystanding cells, то есть клетки - случайные свидетели. "Покончить с собой" может как группа клеток, так и целый орган, как это случается с хвостом наших эмбрионов.
Итак, уничтожить сами себя могут органеллы, клетки, группы клеток, целые органы. Почему бы не сделать еще один шаг и не допустить, что такое же может иметь место и для организма в целом? Что, когда организм биохимически "неправильно себя ведет", включается какой-то карательный механизм, заставляющий его уйти из жизни?
- Какая может быть биологическая выгода от самоуничтожения организма?
- Это выгодно не организму, а сообществу организмов.
- То есть вы предположили существование механизма запрограммированной смерти чисто логически?
- Да, я выстроил чисто логический ряд. Мой знакомый филолог Михаил Леонович Гаспаров предложил название этому гипотетическому явлению - феноптоз.
- Существует ли феноптоз в природе?
- Я уже говорил, что бактерии бессмертны, но тем не менее феноптоз у них точно есть. Они не умирают от старости, но могут самоуничтожаться при внедрении в них бактериофагов - бактериальных вирусов. Таким способом они спасают от смерти бактериальную популяцию. Уже известно три различных механизма самоубийства бактерий.
Бактерия также может покончить с собой, если у нее появились разрывы в ДНК. Природе необходимо "выбраковывать" появившихся мутантов, иначе в скором времени может исчезнуть вся популяция. В небольшой степени мутагенез необходим, иначе бы не существовала видовая изменчивость. Но как только степень мутаций становится выше допустимой, особь - в данном случае бактерия - уничтожает сама себя.
Если у бактерии повредить ген, отвечающий за синтез белка, который посылает сигнал о неполадке, то бактерии будут жить бесконечно долго, даже с измененной ДНК. Сигнала-то о том, что пора покончить с собой, не поступает.
- А может быть, феноптоз присущ исключительно бактериям?
- Я думаю, что закон "выбраковывания" генетически неполноценных особей должен работать у всех живых существ, включая и человека. Ведь появление монстров может привести к полному исчезновению вида независимо от степени сложности организма.
- Итак, мы пришли к тому, что смерть - это запрограммированное самоуничтожение генетически неполноценного старого организма.
- С возрастом в геноме неумолимо накапливаются различные ошибки. А с точки зрения логики чрезвычайно разумно не допускать существование, а тем более размножение генетически неполноценных (к каковым относятся и старые) особей. И поэтому, когда ошибок становится слишком много, будет полезно для сообщества, если организм уничтожит себя сам.
Все это я назвал "самурайским законом" биологии - лучше умереть, чем ошибиться. А на научном языке "самурайский закон" формулируется следующим образом: во всех живых системах, начиная с внутриклеточной органеллы до организма, существует система самоликвидации. Она срабатывает в том случае, когда живая система становится опасной или ненужной биологической системе, стоящей выше по иерархической лестнице. Митохондрия делается ненужной клетке, а животное - сообществу своих сородичей.
- Ненужной биологическую систему делают накопившиеся в ней ошибки?
- Совсем не обязательно. Листья опадают не потому, что в их клетках накопились ошибки, а потому, что иначе ветки сломаются под тяжестью снега. Поэтому ошибки - важная, но не единственная причина самоуничтожения.
- Получается, что достаточно "отключить" на генетическом уровне механизм самоуничтожения и сделать так, чтобы живые организмы оставались нужными сообществу сородичей, и смерть от старости будет побеждена?
- Теоретически такое возможно. Если удастся "сломать" механизм старения человека, то с нами случится то же самое, что и с бактерией, у которой "выключили" белок, следящий за поломками генома: нам нужно будет намного больше лет, чтобы умереть случайной смертью или смертью от "поломок". Доля случайных смертей даже в развитых странах все еще вполне измерима - около 10%. Но во всяком случае до мафусаиловых лет большинство людей будет доживать уж точно. Если люди будут умирать от накопления поломок, а не от запрограммированной смерти - феноптоза, - то продолжительность их жизни возрастет во много раз.
- Если люди смогут жить сотни лет, то не станет ли "отключение" естественного генетического механизма самоликвидации затянувшейся старостью?
- Очень интересен пример бамбука: около двадцати лет он размножается вегетативно, а потом неожиданно зацветает. И как только он дает семена, бамбуковая роща "умирает", чтобы освободить место будущим побегам. "Старение" бамбука происходит всего в несколько дней. Но это, конечно, исключение. Как правило, старость растянута во времени. В этом есть большой биологический смысл. Старение не соответствует скорости накопления генетических ошибок, ошибки накапливаются быстрее. Именно поэтому я утверждаю, что при "отключении" механизма самоликвидации человек перестанет стареть. Физиологически бессмертный (или почти бессмертный) человек, вероятно, будет соответствовать зрелому возрасту.
- Работает ли "самурайский закон" биологии в человеческом обществе?
- Проявления "самурайского закона" биологии часто встречаются в поведении людей. Например, "ксенофобия" - враждебность ко всему чужому - проявление стадного инстинкта и стадного закона: "не надо выделяться". Национализм - это тоже отголосок того же самого стремления уничтожить чужака, которое заложено в любом живом существе, начиная с бактерии. Да и в самурайском обществе человек, не соответствующий его законам, сам себе выносил приговор.
- Вы много говорили о роли накопления ошибок в геноме, но почти ничего не сказали о таком понятии, как нужность (или ненужность) старого животного биологическому сообществу. Какова его роль в старении?
- В человеческом сообществе гораздо больше стариков, чем в любой популяции животных. Почему так произошло? Дело здесь не только в хороших условиях жизни. Есть точка зрения, что у людей старики выполняют множество функций, делающих их полезными сообществу. Пока человек чувствует свою нужность, его биохимические системы не посылают организму сигналов о самоуничтожении. Но как только человек почувствует себя бесполезным сородичам, он с большой вероятностью уйдет из жизни, подчинившись некоему внутреннему сигналу.
Существует корреляция между продолжительностью жизни и нужностью: дольше живут те, кто выполняют необходимую обществу работу и одновременно ощущают себя хозяевами своей судьбы. Это объясняет интересный парадокс: из всех американцев дольше всего живут члены Верховного суда США, которых, как известно, избирают пожизненно.
- А что говорит по поводу старения и смерти современная наука? Наверное, "выключить" механизм самоуничтожения у любого смертного живого существа не так уж просто?
- Может быть, и просто. Надо только понять, что это за механизм. Например, итальянский ученый П.-Дж. Пелличи выключил всего один ген из десятков тысяч генов в геноме мыши, и продолжительность жизни таких мышей увеличилась на 30%. Такой мутацией исследователь предотвратил образование одного из белков клетки - р66sch. Этот белок действует в цепи передачи сигнала о появлении "поломок" в геноме к механизму самоубийства клеток.
Не исключено, что, "выключив" подобный ген у нас, мы продлим человеческую жизнь лет на 30. Правда, есть одно маленькое "но": этот же самый белок, давая клеткам сигнал о самоубийстве, предотвращает образование раковой опухоли. То есть при отмене клеточного апоптоза жить мы станем дольше, но увеличится доля смертности от рака. Апоптоз хотя и защищает нас от рака, но играет отрицательную роль при инфарктах и инсультах - болезнях, от которых умирает больше половины больных на земном шаре.
- Вы говорили про японских аквариумных рыбок: если в популяции появятся особи с измененным геномом, все биологическое сообщество может исчезнуть с лица Земли. Не опасаетесь ли вы, что такое произойдет при "выключении" какого-либо гена?
- Вы затронули важный вопрос. Если бы человек был зверем, то это было бы очень страшно. Но человек - существо социальное, его жизненные условия меняются гораздо быстрее эволюционного процесса. Эволюция протекает сотни тысяч лет, человек в своей деятельности по изменению мира такими сроками не оперирует. И если уж он додумается до радикального продления своей жизни, то как-нибудь найдет способ устранить его отрицательные последствия.
- Вы полностью полагаетесь на человеческий интеллект?
- Я полагаюсь на разумность человека.
- Давайте еще раз вернемся к старению. Что такое возраст с точки зрения биохимика и молекулярного биолога? Чем отличаются клетки старого человека или животного от молодых клеток?
- Прежде всего, у старого человека молекула ДНК короче, чем у молодого. То есть с каждым клеточным циклом линейная молекула ДНК укорачивается - так стареют клетки. У живых существ, в ядре которых ДНК не линейна, а замкнута в кольцо (как у бактерий), старения не происходит. Когда в результате эволюции кольцевая молекула ДНК разорвалась и превратилась в линейную, белок, считывающий с нее информацию о последовательности нуклеотидов для "изготовления" копии, продолжал "работать" в том же режиме, что и в кольцевой молекуле.
Поэтому с обеих сторон самый кончик нуклеотидной последовательности каждый раз оказывался "непрочитанным", то есть каждая копия ДНК в новой клетке становилась немного короче, чем у ее предшественницы. Вот так при переходе от кольцевой молекулы ДНК к линейной природа изобрела старение.
- Итак, возраст клетки - это длина концов у линейной молекулы ДНК. А что же такое наш возраст?
- Это гораздо более сложный вопрос. Организм человека состоит из великого множества взаимодействующих клеток. Конечно, у более старого человека ДНК короче, но связано ли это со старением организма в целом? Может быть, если бы человек и жил тысячу лет, он и умирал бы от укорачивания ДНК… Прямой эксперимент поставить очень трудно, так что вопрос остается пока открытым.
Не исключено, что укорачивание ДНК служит только лишь счетчиком клеточных делений и со старением не связано, поскольку ДНК каждый раз лишается не каких-либо нужных генов, а совершенно бессмысленных участков, которые никакие белки не кодируют. В подавляющем большинстве организмов фермент, который "пришивает" к концам молекулы ДНК бессмысленные ненужные "хвосты", "работает" только в клетках зародыша. У человека - примерно до середины эмбрионального периода развития.
- А у бессмертных клеток ДНК при каждом делении тоже укорачивается?
- У нас в организме есть так называемые стволовые клетки - клетки-предшественники всех органов и тканей. Они бессмертны. В них фермент "пришивает" бессмысленные "хвосты" постоянно, поэтому при делении стволовых клеток молекулы ДНК не укорачиваются. Бессмертны и раковые клетки, в них начинает "действовать" тот же фермент, и "хвосты" молекул ДНК начинают удлиняться.
- Скорости деления различных клеток организма сильно различаются. Означает ли это, что ДНК медленно делящихся клеток длиннее, чем быстро делящихся?
- Нет, это не так. Клетки действительно делятся с разной скоростью. Например, клетки кишечника - почти каждый день, а печеночные клетки - раз в полгода. Но, как показали новейшие исследования, длина молекулы ДНК у них практически одинакова. Есть некий механизм, нивелирующий различия в скорости деления.
- Получается, что для того, чтобы человек не старел, нужно не только отключить механизм самоуничтожения, но и заставить ДНК перестать укорачиваться?
- Да, если гипотеза о том, что старение связано с укорачиванием молекулы ДНК, верна, то нужно сделать так, чтобы она не укорачивалась. И теоретически такое вполне возможно. Но при осуществлении идеи на практике опять же не следует забывать о раке. Ведь укорачивание ДНК, как и апоптоз, является механизмом, защищающим организм от злокачественных новообразований.
Пока не будут найдены способы борьбы с раком, проблему продления жизни и отмены старения решить не удастся.
- Владимир Петрович, с приобретением бесконечной молодости не станут ли бессмысленными для человека такие элементы культуры, как литература, музыка да и религия, наверное, тоже?
- Я - не социолог, не философ. Я просто хотел рассказать, что, с научной точки зрения, продлить нашу жизнь в принципе возможно. Уж очень не хочется верить, что телега и лошадь стареют одинаково, ведь правда?
* Что делает нас здоровыми и счастливыми - 75 лет наблюдений за жизнью и здоровьем 724 мужчин, их детей и внуков с подросткового возраста и до смерти. Невероятное исследование и поразительный вывод. Рассказал на TED руководитель проекта Роберт Волдингер - Транскрипт выступления и мои мысли
Майкл Мерцених, профессор неврологии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, США, почти все 35 лет своей трудовой деятельности работал над загадками электрофизиологии мозга. В то время, когда он заступил на службу науке, считалось, что наше серое вещество переплетено жесткими связками и что, когда человек взрослеет, его разум начинает необратимо угасать. Но с середины 1980-х годов Мерцених принялся доказывать обратное: мозг пластичен, податлив, может быть перепрограммирован и способен к постоянному развитию, что достигается тщательно спланированными упражнениями... * Два действия, чтобы до седин сохранять мозг молодым
* 8 моих действий для профилактики зрения + Бейтс и Норбеков
* Чем определяется везение, аkа удача - психолог Р. Вайзман
* 100 советов от 100-летних людей + мои наблюдения
* 5 мифов о мотивации - Николай Додонов